国产HPV九价首家上市企业诞生，离千亿蓝海还差最后一公里

 “九价已打，花呗已还，车房已买……”

近几年，各大社交平台频繁出现类似的“炫耀”文案，HPV九价疫苗的重要程度似乎已经足够和房车相提并论。有趣文案的背后，显示出目前国人接种HPV九价疫苗的迫切内心，以及“一苗难求”的困境。

目前，我国批准上市的HPV九价疫苗只有默沙东一家，在国内由智飞生物独家代理。面对上亿满足注射年龄的女性，每年其批签发量却仅有数百万支，严重供不应求。不光是“九价”，二价、四价的HPV疫苗同样供不应求。根据国际乳头瘤病毒学会及中国癌症基金会数据显示，截至2020年底我国民众HPV疫苗的全程接种率不足1%。

面对HPV九价疫苗的稀缺，有人选择摇号，有人奔赴香港、澳门只为接种……本就“物以稀为贵”的HPV九价疫苗在层层门槛前，更是令人可望而不可得。

今日，“国产HPV九价第一股”瑞科生物正式登陆香港证券交易所。开盘后股价维持稳定，在风雨飘摇的港股市场中立住了脚跟。

国产HPV九价疫苗离我们到底还有多远？来看看国内“HPV九价疫苗第一股”瑞科生物的目前研发进度。

尽管前有大额的融资资金，现有上市后大额的募资资金。但瑞科生物“烧钱”的速度跟融资的进度可谓是不相上下。

在上市前，瑞科生物在过去三年共计完成过四轮融资，融资总额超20亿元人民币，投资机构包括君联资本、淡马锡、红杉资本中国基金、东方富海、清池资本、招银国际、基石资本等知名投资机构。

本次上市后，瑞科生物预计将所募资金的近一半（约47.3%，折合3.18亿港元）用于继续优化、开发以及商业化瑞科生物的HPV疫苗管线，尤其是其核心产品重组HPV九价疫苗REC603。

本次募资用途，根据招股书资料整理

据招股书显示，2019年、2020年期内以及截至2021年9月30日止九个月内亏损分别为1.38亿元、1.79亿元、5.2亿元。其中，瑞科生物的研发开支分别为6330万元、人民币1.305亿元、3.718亿元。

瑞科生物报告期内营收数据，图源招股书

研发成本的快速增加与瑞科生物不断扩大的产品管线的临床开支、IND前开支、原材料及耗材成本等成正比。可以预见，随著瑞科生物不断有候选疫苗进入附加或后期临床试验阶段，其研发成本还将大幅增加。

相比于生物医药较高的研发和生产壁垒，疫苗的研发和生产也存在高门槛、高挑战的行业壁垒。

一般而言，疫苗可分为全病原体疫苗（传统疫苗）及亚单位疫苗。亚单位疫苗主要包括重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗及核酸疫苗等。根据弗若斯特沙利文的相关报告，2020年亚单位疫苗约占中国疫苗市场的55.4%，预计于2030年进一步增至86.6%。在技术的不断更新与突破下，预计中国疫苗市场将由2020年的人民币753亿元增长至2030年的人民币3333亿元，复合年增长率为16.0%。

在所有亚单位疫苗中，重组蛋白疫苗是最有效、最安全且相对实惠的选择之一。目前，重组蛋白疫苗已被用于乙型肝炎、宫颈癌及带状疱疹等数个疾病领域。然而，该类型疫苗的免疫应答水平可能低于灭活疫苗、减毒活疫苗或类毒素疫苗，因此经常需要加入佐剂以诱导强大的保护性免疫应答。

佐剂是用于辅助抗原反应及刺激或抑制免疫应答的物质。佐剂的功能主要包括提升疫苗的免疫原性、改变免疫应答的性质以及减少抗原数量及免疫接种所需的针数。因其是为健康人群设计，因此需要更高的制造技术及更严格的监管标准。

新型佐剂涉及的制造工艺复杂且质量控制标准极高，只有少数公司能够做到。历史上，仅有铝佐剂被广泛用于疫苗开发，其余的新型佐剂技术则分散在不同的企业手上。迄今为止，FDA批准的疫苗中应用的新型佐剂只有AS01、AS03、AS04、CpG1018及MF59五种，相关成分已在公共领域存在逾20年。

大多数疫苗公司不具备佐剂的商业化生产能力，只能依赖数量有限的合格供应商采购获批的佐剂，这有利于具有佐剂生产能力的疫苗公司扩张。

据此，瑞科生物开发了新型佐剂平台，成为少数几家能够开发对标所有获FDA批准的该等佐剂的公司之一。也因此，瑞科生物无需依赖任何特定佐剂供应商。基于该平台，瑞科生物还能够在下一代候选疫苗中发现及应用新型佐剂。

此外，瑞科生物还开发了蛋白工程平台以及免疫评价平台。

蛋白工程平台可为基于跨学科研究的亚单位疫苗开发提供抗原优化解决方案。确定抗原性的结构基础、了解免疫保护机制并指导合理的免疫原设计是进行疫苗开发的关键步骤。而该平台可使瑞科生物快速靶向及制备病原体衍生抗原此外，瑞科生物的蛋白工程平台可在不同的表达系统中引起免疫应答。通过该多样化表达系统，瑞科生物能够在疫苗开发中选择及应用最合适的表达系统。

为阐明新发及再发传染病的免疫保护机制，免疫评价是发现及开发亚单位疫苗的关键步骤。通过免疫评价平台，瑞科生物可以选择最佳的抗原及佐剂组合，进而提高候选疫苗的免疫原性。早在2004年，瑞科生物核心团队就开始搭建免疫评价平台，成为中国最早拥有该平台的团队之一。通过该平台，瑞科生物成为中国首批能够开展假病毒中和、ELISPOT及ICS检测的公司之一。

通过“铁三角”般的技术平台，瑞科生物在抗原设计及优化、佐剂的开发及生产以及确定抗原及佐剂的最佳组合方面形成了协同效应，也打通了疫苗研发及产业化过程中的核心难点，构造了自身的技术壁垒。

除了三个独立但协同的技术平台，瑞科生物还建立了一个全面的集成产品开发（“IPD”）系统，覆盖了疫苗从研发阶段到商业化的整个生命周期，以高效管理运营体系。以此为基础，瑞科生物在高级管理团队中建立了集成产品管理团队。该团队负责制定公司的短期及长期研发目标、对不同研发项目确定优先次序及分配资源，并在研发过程中作出关键判断。凭借“IPD”系统，瑞科生物能够推进多种疫苗项目临床前开发，并有效地同时开展多项临床试验。

将“IPD”系统与“铁三角”技术平台搭配使用，瑞科生物即突破了疫苗开发技术壁垒，又实现了同时高效开展多条管线项目，以最高效率推进产品的上市。

依托技术平台与系统，瑞科生物已建立涵盖宫颈癌、新冠肺炎、成人结核病、带状疱疹、手足口病及流感等广泛疾病谱的12款候选疫苗管线产品。其产品针对的疾病包括WHO发布的《全球疾病负担》中负担最重的10大疾病中的5种，以及2020年全球最畅销的5种疫苗产品中的3种所覆盖的疾病领域。

产品管线，图源招股书

其中，瑞科生物重点布局的疫苗板块为HPV疫苗。但接种HPV疫苗在我国已经“流行”了四五年，瑞科生物的HPV疫苗产品，目前最快的管线还处于III临床试验阶段，预计市场化还需一定时间。而一旦接种完三剂次形成有效抗体后，HPV疫苗便可对人体形成超过十年的保护期，HPV疫苗未来的市场销量存量是否令人担忧？

答案是否定的。在中国未来几年，HPV疫苗仍将存在巨大的供应缺口。据沙利文数据显示，截至2020年底，HPV疫苗在中国的全程接种率还不到1%。预计到2025年，我国仍将有2.34亿名9至45岁的女性未接种HPV疫苗，假设每人3剂，除现有产能外，则可能还需要额外的7.02亿剂。

也许正是窥见了这一巨大的未满足的市场，国内疫苗企业纷纷布局HPV赛道，真正上市获批的国产HPV疫苗目前却寥寥无几，那么国产HPV疫苗赛道是否已经“未批先卷”？

目前，全球商业化的HPV疫苗主要有三种，即HPV二价疫苗、HPV四价疫苗及HPV九价疫苗。2014年12月，美国FDA批准了首款HPV九价疫苗，该疫苗可针对HPV 6、11、16、18、31、33、45、52及58型。HPV九价疫苗通常可提供全面保护，预防约90%的宫颈癌病例，并被广泛认为是最有效的HPV疫苗。

我国有五款已上市的HPV疫苗，分别是万泰沧海的HPV二价疫苗、泽润生物的HPV二价疫苗、GSK的HPV二价疫苗以及默沙东的HPV四价疫苗与HPV九价疫苗。自2017年，我国首款HPV疫苗获批以来，其市场不断攀升。2020年，HPV疫苗市场已增至135亿元，预计到2030年将达到690亿元，复合年增长率为17.7%。

其中，唯一获批的HPV九价疫苗占2020年HPV疫苗总市场份额的48.5%以上。预期HPV九价疫苗市场将于2030年的HPV疫苗市场中拥有最大市场份额。此外，HPV二价疫苗市场预计也将快速增长，因为HPV二价疫苗更加实惠，可供负担能力有限的下沉市场人群接种。

面对这一快速扩大的市场，在临床进展方面，我国目前有17款正在进行临床试验的HPV疫苗。其中，布局HPV九价疫苗的企业除瑞科生物外，还有博唯生物、康乐卫士、万泰生物、泽润生物，除泽润生物相关管线处于I期临床阶段外，其余管线均处于III临床阶段，瑞科生物的核心产品REC603（重组HPV九价疫苗）有望成为国内首批获批的HPV九价疫苗之一。

按照瑞科生物招股书中的披露，REC603的Ⅲ期临床研究已经在2021年10月完成了12500名受试者的招募，并且将于2022年上半年完成三针给药。但是由于疫苗产品较长的临床研究周期，该项临床研究的主要终点将在2025年才能达到。这也意味着REC603的商业化时间，最早也要到2026年。

而且由于大规模Ⅲ期临床研究的开展，瑞科生物在2022年的研发投入可能会有大幅上涨，包括在未来几年内也会保持相当规模的临床研究投入。瑞科生物短期内还无法脱离“烧钱”的状态。

除了HPV领域的管线推进较快，瑞科生物在新冠疫苗领域的管线目前也在快速推进。

目前，全球已有32款疫苗获得批准（包括11款重组蛋白疫苗），并有179款新冠肺炎候选疫苗正处于临床开发阶段（包括61款重组蛋白疫苗），在研疫苗中有超过100款采用不同机制研制的疫苗。

根据公开资料显示，在所有正在商业化或临床试验期间的重组蛋白新冠肺炎疫苗中，瑞科生物的ReCOV是唯一一款针对NTD及RBD作为免疫原的精准组合的疫苗。尽管ReCOV有全新的作用机制，但是面对市面上纷繁复杂的新冠疫苗，其在保证安全性和有效性的前提下，是否具有成本效益的产业化、是否稳定易于运输、是否成本可控，才是更现实的问题。

在产能方面，ReCOV使用CHO细胞，可确保生产的高度可扩展性及高品质。目前，瑞科生物的GMP标准生产基地可初步支持每年1亿剂疫苗的产能，未来可将产能扩展至每年3亿剂。

在稳定性方面，由于是冻干剂型，ReCOV可在室内温度下保持稳定至少三个月，而在标准冷链条件下预期可保持稳定至少24个月。强大的稳定性使ReCOV适合在气候炎热而冷链物流及基础设施有限的发展中国家及地区大规模接种。

在成本方面，单位发酵量的高产量及可扩展性使ReCOV具有成本优势，可在全球推广。此外，瑞科生物在ReCOV中使用了自主开发的新型佐剂，使其能够实现可扩展性，而无需依赖任何佐剂供应商。

在菲律宾开展Ⅱ/Ⅲ期临床研究时，瑞科生物曾表示ReCOV对奥密克戎和德尔塔等多种VOC突变株均具有良好的交叉中和作用。但到目前为止，还没有具体的数据披露。

如果ReCOV确实对奥密克戎突变株有出色的预防效果，那么考虑到国内新一波疫情的严峻情况，ReCOV未来还是很有机会在市场上占有一席之地。

除了最近几年火爆的HPV疫苗和新冠疫苗外，瑞科生物还布局有带状疱疹、结核病、流感、手足口疫苗等产品管线。

1）重组带状疱疹疫苗：

在REC610（一种重组带状疱疹疫苗）管线中，瑞科生物开发了一种相应的佐剂系统，以增强免疫原性。此外，瑞科生物计划将新冠肺炎疫苗的生产专业技术应用于REC610，实现商业化阶段的协同生产。目前，REC610正处于进行临床前研发阶段，计划于2022年向国家药监局提交IND申请。

2）重组成人结核病疫苗：

REC607为一款病毒载体成人结核病候选疫苗，通过与上海市公共卫生临床中心签订技术转让协议瑞科生物拥有了其全球独家开发权的专有技术及专利。该项目于2018年被认定为国家科技重大专项课题。目前，REC607正处于临床前研发阶段，并计划于2023年向国家药监局提交IND申请，于2026年向国家药监局提交BLA申请。

3）重组四价流感疫苗：

REC617为一种早期的重组四价流感疫苗，瑞科生物正在开发新型佐剂以增强其耐受性、免疫原性、保护时间及交叉保护能力。瑞科生物计划于2023年上半年向国家药监局提交REC617的IND申请，于2025年向国家药监局提交BLA申请。

4）多价手足口疫苗：

基于蛋白工程技术，瑞科生物布局有一款多价手足口疫苗（REC605）。REC605具有更高的EV71、CA16、CA10 及CA6血清型覆盖率及更强的保护作用。瑞科生物计划于2023年就REC605向国家药监局提交IND申请，于2026年向国家药监局提交BLA申请。

总体而言，虽然瑞科生物在九价HPV疫苗产品REC603上表现突出，但实际上，考虑到REC603较长的临床研发周期，瑞科生物最接近商业化的产品是其新冠疫苗ReCOV。在未来的3-5年中，瑞科生物仍会保持研发投入状态，因此合理分配资金到优先推进的管线上，将是瑞科生物未来短期内发展的关键所在。

回到开头的问题：国产HPV九价疫苗离我们到底还有多远？

从市场来看，全球疫苗市场规模由2016年的275亿美元增加至2020年的399亿美元，占全球医药市场总额的3.1%，复合年增长率为9.7%。在新兴亚单位疫苗以及发展中国家的市场增长的推动下，全球疫苗市场预计将于2030年达到1292亿美元，复合年增长率为12.5%。

中国在2020年是全球第二大疫苗市场，占全球市场的五分之一以上。在亚单位疫苗的可及性增加、政策利好、疫苗技术创新及疫苗接种意识增强的推动下，中国疫苗市场在产值方面由2016年的271亿元增加至2020年的753亿元，复合年增长率为29.1%，预计2030年达到3333亿元，复合年增长率为16.0%。

强烈而巨大的市场需求自然给了资本和企业无尽的热情，透过瑞科生物我们就能看到其遍地开花的管线布局。瑞科生物循序渐进、有条不紊的全面推进管线的表现，亦表现出了它会满山结果的未来。

国产HPV九价疫苗离我们还有多远？不过最后一公里。