从CAR-T、功能性多肽等角度讲解肿瘤治疗，科学家们的干货分享

10月23日-10月25日，第十二届中国（泰州）国际医药博览会在泰州中国医药城会展中心召开。

本届医博会地处历史古城泰州，背靠医药类国家级专业高新区中国医药城，由中国国际商会、中华中医药学会主办，由泰州市政府、中国贸促会江苏省分会承办，支持单位有中华医学会、中国药学会、中国食品药品检定研究院、中国兽医药品监察所和江苏省发改委、科技厅、工信厅、人社厅、商务厅、卫健委、市场监管局、药监局、中医药管理局。

本届医博会以“聚焦产业前沿，推进创新发展”为主题，通过举办政策研讨会、产业高峰论坛、前沿技术推介、创新产品展示、人才交流、路演活动等多种形式，借助水陆要津泰州便利的地理优势以及泰州中国医药得到的政策扶持、资源优势，一幕幕医药创新创业的场景轮番上演，共同绘就出只争朝夕、日新月异的发展画卷。

其中，第四届中国再生医学与生物技术大会也于博览会期间在中国医药城会展中心召开，来自全球范围内的科研院所、高校、医院、投资者、企业生物技术和制药领导者齐聚一堂，共话医药热点，以下是该论坛部分摘录内容：

（以下内容根据南京医科大学博导、医学书刊出版部主任、国家卫建委抗体技术重点实验室主任——冯振卿演讲“CAR-T细胞用于实体肿瘤治疗的现状与挑战”整理所得。）

CAR-T细胞治疗在近几年随着在血液肿瘤领域地不断突破，逐渐成为人们热议的话题。

从公司研发项目管线布局来看，目前国外研发CAR-T细胞疗法的公司靶点主要集中于CD19以及BCMA，但也不乏CD22、MUC16、CD123、CD171、CS1等靶点的开发，且大多都已进入临床研究阶段，适应症普遍为血液系统肿瘤；

目前国内靶点也主要集中于CD19，但也有企业在BCMA、CD20、GPC3、CDK69、CLDN8.2等靶点领域有所布局，我国目前已有两款正式获批的CAR-T细胞产品上市，但大多数都处于临床研究阶段，适应症也多为血液系统肿瘤。

从临床试验数量来看，目前美国排名第一，中国排名第二。全球临床试验数量排名前十的地区分别是加利福尼亚州、德克萨斯州、宾夕法尼亚州、纽约州、北京市、马萨诸塞州、北卡罗来纳州、佛罗里达州、浙江省以及广东省。

从全球临床试验研究阶段来看，中美两国大都处于临床I期以及临床II期；从专利合作网络来看，中国CAR-T细胞专利缺乏合作以及国际布局，导致在全球研发网络中处于边缘位置。不难看出，CAR-T细胞治疗产品临床研究数量的不断增加预示着未来将会涌现越来越多的CAR-T细胞治疗产品。

虽然CAR-T细胞在血液系统肿瘤治疗领域已经取得了突破性进展，但是治疗实体肿瘤还存在诸多挑战。

一是肿瘤抗原的异质性/抗原逃逸问题。对此，可通过同时靶向多个肿瘤抗原、引入衔接因子以及设计分泌BiTE的CAR-T细胞来解决抗原异质性难题。

二是CAR-T细胞归巢障碍问题。对此，可通过局部输注CAR-T细胞、通过可植入的生物材料将CAR-T细胞运输至肿瘤部位以及表达趋化因子受体的CAR-T细胞来解决归巢障碍。此外，还可通过促进Runx3基因的表达,以促进CAR-T细胞在肿瘤组织聚集归巢，抑制肿瘤生长。

三是肿瘤免疫抑制性微环境问题，可通过阻断免疫抑制性信号、减少免疫抑制性细胞、减少免疫抑制性因子、调节代谢和抑制缺氧诱导因子的表达等途径加以解决。

除上述待解决问题之外，还存在脱靶效应以及CAR-T细胞毒性等问题，可通过设计SynNotch CARs、小分子“on/off开关”、基因编辑等方式解决。

总之，CAR-T细胞虽然发展迅猛，但是也存在一些待优化的问题，相关研究还需要进行大量的探索和积累。中国目前发展势头良好的CAR-T细胞产品正致力于商业转化的途中，也有望在实体肿瘤治疗领域取得突破性成果。尽管CAR-T目前存在诸多挑战，但是未来前景可期。

（以下内容根据山东大学教授、博士生导师-吕海泉演讲“乏氧诱导因子HIF对肿瘤干细胞的调控机制”整理所得。）

肿瘤的发生以及发展是一个多因素共同影响的复杂过程，其中肿瘤微环境的变化对于肿瘤的发生和发展起着很大的影响。

乏氧被认为是微环境中最重要的因素之一。乏氧时，肿瘤细胞可通过多种细胞机制调节使肿瘤细胞适应这种不利的环境，进而使肿瘤细胞更具有抵抗力和生存能力，是实体肿瘤中较为常见的现象。

乏氧应激可调控肿瘤血管生成和抑制免疫应答，对促进肿瘤发展和免疫逃避起着至关重要的作用。乏氧诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF)是肿瘤细胞适应乏氧微环境的核心调控因子，对肿瘤发生进程有重要调控作用。

肿瘤干细胞的存在是肿瘤复发、转移，最终威胁患者生命的关键原因。山东大学吕海泉教授团队的研究揭示了一系列HIF对肿瘤干细胞的调控机制：

HIF可通过激活SLC7A11以及GCLM基因表达，促进谷胱甘肽合成，改变细胞内氧化还原状态；HIF可通过调控DUSP9和DUSP16基因表达，改变细胞内MAPK 磷酸化网络；HIF 可通过激活GSTO1基因表达，影响内质网钙离子释放，改变细胞内钙离子信号网络；HIF 可通过激活S100A10基因表达，改变染色质结构。以上途径最终均导致细胞多能因子表达增加，从而导致乳腺癌细胞干性增加。

抑制HIF转录活性对于抑制肿瘤干细胞，从而增加肿瘤的治疗效果具有重要意义。根据吕海泉教授团队的最新研究结果，HIF的转录辅助因子对于HIF的转录活性具有重要调控作用。吕教授团队近期的研究发现了多个HIF转录辅助因子，例如NANOG,ANXA2等，破坏转录辅助因子与HIF的蛋白相互作用能够显著抑制HIF的转录活性。

因此，基于这一机理，可通过计算机模拟、细胞、分子、动物实验等分析抑制HIF的效果、毒性以及机制，通过筛选合适的药物库，最终筛选出破坏转录辅助因子与HIF蛋白相互作用的化合物，为肿瘤疾病的治疗提供新的有效策略。