精选靶点+构建CAR文库，凯地医疗冲击千亿实体瘤市场【隆门资本投资案例】

自细胞免疫疗法问世以来，血液瘤治疗成为了药企争相争夺的红海市场。单一的靶点、明确的作用机制，让血液瘤赛道聚集了众多创新企业。然而，在实际的临床中，约90%的癌症发病率都是由实体瘤引起，实体瘤治疗更是一个比血液瘤更庞大的千亿市场。

面对如此巨大的市场空间，实际的临床治疗却存在巨大的落差。不像CAR-T疗法针对血液瘤（急性淋巴细胞白血病）已经有完成验证的药物Kymriah上市，实体瘤一直以来都还没有“跑出来”的免疫治疗手段，临床针对实体瘤患者依旧只能采用传统的化放疗以及免疫检查点抑制剂/靶向药等干预措施。

相对于血液瘤，实体瘤免疫疗法开发的难点在于如何突破肿瘤微环境的干扰、如何促使免疫细胞渗透到肿瘤内部、以及如何让免疫细胞穿透肿瘤组织后大量扩增发挥杀伤作用？诸多种种都是实体抗癌瘤药物开发的技术壁垒。

这些难题恰好是凯地医疗看到的机会，凯地医疗创始人代红久是中科院生命科学院博士，后陆续在伊利诺伊大学、加州大学、内布拉斯加林肯大学围绕癌症发病机理、GPCR与神经发育、T细胞免疫进行博士后研究，对细胞免疫疗法、实体瘤发生机制有着深厚的研究功底；随后，代红久博士又作为金斯瑞生物高级研究员深入产业，积累了丰富的科研及产业界经验。

凯地医疗创始人代红久博士学术成果以共同作者发表在《Science》封面

“在我看来，活体药物是非常具有前景的药物。大多数药物在进入人体代谢作用之后就消失了，活体药物是唯一一种能够在体内扩增且一定时间存在的药物。特别是在合成生物学的引导下，诸如细胞和基因治疗的活体药物将是时代的一大趋势。”代红久博士说道，“而实体瘤在临床治疗上有一个巨大的缺口。伴随环境、食品等因素的影响，中国的癌症患者逐年增多，但是癌症患者缺少良好的临床用药和良好的治疗体验，这也成为我创建凯地医疗的初心。”

攻克癌症并非易事，毫不夸张，它的难度和构建国际航空空间站同样巨大。

提及前文攻克实体瘤的重重壁垒，代红久博士介绍，首先我们需要保证活体药物（CAR-T）能够在体内迅速扩增起来，其次要保证CAR-T在血液中能够很好地运输（Traffic）。这两个基本要素保证之后，就要考虑需要CAR-T具备优异的渗透性，在肿瘤中存留时间足够长。

基于这套治疗逻辑，凯地医疗主要从两个方向发力攻克实体瘤：1-肿瘤特异性靶点开发；2-CAR文库构建体筛选，3-通用CAR研发平台。

凯地医疗的抗癌解决方案

从靶点选择上看，凯地医疗自主开发了肿瘤特异性靶点平台“FIS-SAGS^TM”，筛选具备非常特异性的肿瘤靶点，例如那些能够在肿瘤细胞表面高表达但在正常组织中不表达/少表达的靶标。其次，从CAR文库上看，凯地医疗构建了CAR文库构建体筛选平台“KD-SmCAR^TM”，文库内包含了大量公司自主发现构建并具有自主知识产权的抗体序列、胞内信号等，可用于筛选出最合适的CAR用以病毒包装转染到免疫细胞中去。

通过这种平台性的筛选，可以优中选优，筛选到最合适的特异性靶点和CAR分子。2016年，凯地医疗完成了该技术平台的搭建，公司能够从成百上千种目标库中筛选到各方面数据最佳的分子。创始人代红久博士形象地形容，这就像是一个自主IP，通过不同功能序列的排列组合，构建起一个具备知识产权的庞大候选库。

基于“FIS-SAGS”肿瘤特异性靶点开发平台，凯地医疗首先瞄准的便是NKG2DL靶点，凯地医疗也是国内唯一一家拥有该靶点CAR全部知识产权的企业。

NKG2D是NK细胞主要激活受体之一，通过结合靶细胞上NKG2D配体杀伤靶细胞；NKG2D配体有8种，主要包含MICA、MICB和ULBP1-6。其中，NKG2D配体在多肿瘤细胞表面高表达，比如HCC、GBM、PC等，但在人体正常组织中几乎不表达；NKG2D和其配体的亲和力在10-8至10-7M之间。因此，决定了靶向NKG2DL靶点高效杀伤肿瘤的同时对正常组织基本没有毒性。

围绕NKG2DL靶点，凯地医疗自主搭建了KD-025临床管线，创始人代红久博士介绍，KD-025在中美两地同步双报，基于所处国家不同癌种市场商业前景的差异以及对患者生存周期急迫性的考量，KD-025在美国主要针对胶质瘤展开临床研究及申报，而在中国主要围绕肝癌和结直肠癌进行研究申报。

在杀伤胶质瘤方面，凯地医疗已经完成KD-025国际首次临床前突破性研究，特异性杀灭胶质瘤及胶质瘤干细胞，肿瘤清除有效率达到100%，且能维持动物长期无肿瘤负荷生存。相关研究成果已经发表在了《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》（文章影响因子IF，13.751）上，填补国内空白，为恶性胶质瘤晚期患者提供急需用药。

在肝癌方面，凯地医疗KD-025管线完成了国际首次肝癌临床前突破性研究，特异性杀灭肝癌细胞有效率达到80%以上，肝癌患者与健康人来源CAR-T具有同样体内肿瘤杀伤药效。目前，在这方面的研究国内外鲜有报道，凯地医疗却早在2019年将其研究成果刊登在了《Cancer Immunology Research》（文献影响因子IF，11.151）学术期刊上，填补了国内空白。

凯地医疗创始人代红久博士告诉动脉网，公司旗下进展最快的KD-025管线目前正处于IND快速申报阶段，预期在2022年第三季度拿到批件，将陆续开展临床试验。除了KD-025，凯地医疗基于核心技术平台还开发了针对胃癌、胰腺癌的KD-182抗癌管线，也将预计在明年底或者后年初完成IND，进入临床试验。

从患者本身去考虑问题，从临床的急迫需求以及治疗的幸福感来考虑问题，这是和凯地医疗创始人代红久博士交流中最感触的一个地方。“凯地医疗不是为了去创造一个红海市场里面的热门药，通过不断给患者回输使其治疗过程苦不堪言。我们考量的更多是怎么让药物的生产工艺更简单、使药物生产成本降低、使价格能够控制在患者能够承担的范围内，以及让患者在临床无药可用的时候可以从我们的药物中获益，并且能够以更简单的方式给药完成治疗。”

凯地医疗2700m²的GMP研发中心

从患者角度出发去开发的新药，我们有理由相信最终也将被市场所广泛接受。凯地医疗也在陆续开发通用CAR-T、双靶向CAR-T、CAR-NK及CAR-MO等前沿的实体瘤治疗细胞药物，聚焦新型实体瘤CAR-T及抗体新药研发，同时布局新冠广谱mRNA疫苗开发，目前已申请专利数十件、授权专利8件。

据悉，凯地医疗已完成数千万融资，正进行新一轮亿元融资中，募集资金将主要用于加速公司旗下系列管线的IND申报，以及GMP研发中心建设、人员开支等方面。

作为凯地生物背后的投资方，隆门资本创始合伙人王海宁认可道：“CAR-T疗法是近几年生物科学领域最热门的研究方向之一，也是医药创新项目最集中的赛道之一。虽然有很多企业在做CAR-T的研究，但基本都集中在血液瘤方向，靶点扎堆非常严重。

凯地从创立开始就致力于CAR-T在实体瘤方向的研究，在靶点、序列、基因工程等方面都做了很多有价值的研究，文章和数据都很漂亮，临床研究也做得很扎实。

最初投资凯地的时候，凯地还在初创期，但代博士让我很有认同感。他有很好的科学和工业背景，也是我见过的最拼命的科学家之一。在CAR-T这个研究、临床、CMC都高度复杂的体系中，这种拼劲儿结合扎实严谨的科学研究，才有可能做出突破。我们也期待凯地能够不断进取，新药早日推向市场。”

隆门资本是医药行业的专业创投机构，专注在医药生物创新方向的早期和成长期投资。团队成员具备医学、药学、生物学、金融学复合教育背景，并有多年医药创投及产业经验。自2017年成立至今，隆门资本已投资了30多家医药创新企业，管理规模近30亿元。