可瑞生物：TCR技术突破实体瘤治疗壁垒，背靠昌发展加速研发，已有两款产品进入临床

近年来，随着细胞工程技术的发展和临床经验的积累，CAR-T技术的有效性和安全性已大幅提升。临床试验结果显示CAR-T产品对难治复发性血液瘤具有显著的治疗效果，客观缓解率普遍达到70%-80%以上，部分产品的客观缓解率甚至接近100%；随着随访时间的延长，患者的总生存期大概率继续延长至20个月以上，部分患者有望实现临床治愈。随着美国的五款和国内的一款CAR-T细胞治疗产品相继上市，细胞免疫治疗引起了公众广泛关注。

相对于CAR-T在血液肿瘤中取得的巨大成就，其在实体肿瘤中的治疗表现乏善可陈。而CAR-T技术的孪生兄弟——TCR-T，在实体肿瘤治疗领域则更具优势。虽然由于一些偶然和必然的因素让同时期的TCR-T创新药研发进度落后于CAR-T创新药物。但在多个利用TCR-T治疗实体瘤的临床试验展示了其在实体肿瘤中的光明前景：多个试验结果显示客观缓解率(ORR)均接近或者超过50%，并且大部分获得临床缓解患者的疗效都可以长期维持。

着眼于TCR-T创新药物的广阔前景，以及其研发的技术壁垒，北京可瑞生物科技有限公司（简称可瑞生物）在专业研发团队和管理团队的带领下，建立了体系化的TCR研发平台，包含TCR抗原表位鉴定、基于单细胞和文库的TCR克隆策略和专有的SMART-TCR亲和力优化平台，基于革命性的T细胞抗原识别受体（TCR）亲和力优化技术，极大地提升TCR筛选效率和亲和力优化成功率，突破了TCR-T创新药的开发壁垒。

可瑞生物建立于2016年，主要致力于抗肿瘤免疫治疗技术的开发，以及遗传疾病基因治疗探索，由多位北大校友和留学归国人员共同创立。2017年可瑞生物在北大医疗产业园建立研发实验室并组建研发团队，2019年可瑞生物将研发中心迁至北京昌平科技园发展有限公司（简称昌发展）国际精准医学创新中心，利用创新中心提供的实验及办公空间、仪器设备、及其针对基因检测和细胞治疗生态链的资源整合，加速企业发展的步伐。

今年10月，可瑞生物将入驻昌发展国际精准医学加速器中心，进行TCR-T的GMP中试生产。该中心位于中关村生命科学园，是项目从国际精准医学创新中心出孵后，进入下一阶段的承接平台。

在核心团队方面，可瑞生物主要创始成员均来自于北大，团队成员彼此之间有十年以上的默契和信任。其中，可瑞生物CEO谢兴旺博士曾在北京大学从事肿瘤免疫学和肿瘤基因组学的基础和临床转化研究十余年，其所在课题组为中国最早开展细胞免疫治疗的机构之一，并开展了中国第一个多肽疫苗治疗肝癌的临床试验。谢兴旺博士目前还担任中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会肿瘤多学科诊断(MDD)协作组委员、中国生物医药技术学会医药生物技术临床应用专业委员会委员等社会职务。

问及谢兴旺博士目前在可瑞生物的职责范围，他说：“根据我此前的经验和特点，目前主要负责可瑞的资源整合与战略制定这两个板块。我们的核心团队覆盖‘创新研发-工艺开发-质量控制-临床转化’全链条顶层设计。除我之外，其他核心成员也都负责着自己所擅长的领域。

蒋栋博士在生物医药研究领域有20多年经验，目前负责可瑞技术研发相关的工作；王江华博士在北大药学院完成了本科教育，并且又有多年的细胞生物学和病毒学研究经历，药学基础和基础生物学双重背景让其对T细胞产品的工艺开发和生产有了更多深入理解，目前担任可瑞生物的生产营业负责人；李永红博士与王雪艳博士则负责质量领域的工作，前者曾是中国食品药品检定研究院研究员、参与过《中国药典》的编写，后者曾作为骨干参与国内第一个多肽疫苗治疗肝癌的临床试验。”

除了团队的合理搭建之外，在企业成长所需的空间、资本、产业服务等方面，可瑞生物依托于昌发展所提供的便利——昌发展根据资产管理、科技金融、产业服务三大业务板块，可为其提供定制化产业空间、产业投融资以及深度产业服务等解决方案。

例如围绕医药健康全产业链打造的仪器设备和检测服务共享平台、第三方医学检验实验室、医疗器械CMO、一站式创新药CRO等多个专业服务平台，以及产业园区等产业空间的组合，还有以技能提升、课程培训为特色的HIBIO·创新加速营等，覆盖了项目从孵化、加速到产业化的全过程。同时在资本层面可瑞生物可借助昌发展母基金及自有直投基金业务为自身成长获得助力。

在科研团队和昌发展的共同助力下，可瑞生物目前已经建立完善的TCR研发工具盒，助力TCR抗肿瘤产品的研发和转化。TCR研发工具盒包含T细胞信号报告系统、单HLA型细胞库、单HLA型外源肽递呈细胞库、人全基因组表位库、X-Scan非特异排查系统、TCR单细胞测序平台以及SMAR-TCR亲和力优化平台，可以通量化推进TCR新药研发。

其中，SMART-TCR亲和力优化平台通过细胞内诱变系统，构建高通量的TCR突变文库，再依靠TCR介导的肿瘤抗原识别和杀伤筛选优化的TCR，最后通过测试TCR与非靶抗原的非特异性反应淘汰杀伤非靶抗原的TCR，得到高特异性高亲和力TCR。整个系统形成闭环的流程，可重复运行多个轮次，实现高通量亲和力优化筛选，解决难以获得高亲和力TCR的行业瓶颈和痛点。

通过SMART-TCR亲和力优化平台能够开发TCR-T细胞药物和TCR蛋白创新药，目前可瑞生物针对HPV、KRAS G12V等抗原，已获得多个nmol级别的特异性TCR，正在开展TCR-T动物模型体内评估。此外，可瑞生物还拥有自主知识产权的双特异性TCR蛋白结构，用于开发TCR蛋白药物。

另外，可瑞生物已经建立了TCR-T的完整CMC体系，包括1000平的GMP细胞制备厂房，支持TCR-T临床试验生产需求；TCR-T的扩增培养工艺，以确保T细胞在8天扩增培养期内实现200倍以上的扩增、TCR阳性率达到60-70%；以及相关的质量控制和质量保证体系。通过与优秀的行业供应商合作，可瑞生物还将建立完整的慢病毒悬浮生产工艺，充分满足后续的商业化生产需求。

基于以上平台和系统，可瑞生物目前有多个在研First-in-class TCR-T细胞治疗产品和可溶性TCR蛋白药物，其中包含国内首个靶向KRAS-G12突变的细胞治疗药物和全球首个用于HPV感染性疾病治疗的TCR蛋白药物。

产品管线

核心产品CRTE7A2用于HPV感染性疾病治疗，目前处于伦理申请阶段。该药物识别靶点为HPV16 E7，目前国际上针对HPV16的E7靶点开发的TCR-T产品只有美国吉利德公司的KITE-439，其公布的探索性临床研究数据展示对HPV相关晚期肿瘤的优异疗效，而国内尚无针对HPV16的E7靶点开发TCR-T产品的报道。CRTE7A2已经准备启动临床研究，预计今年Q4开始招募患者。

另一个核心产品则是全球首个靶向KRAS-G12V突变的细胞治疗药物CRTKVA11，适应症为结直肠癌与胰腺癌，该项目正处于伦理申请阶段，特异性识别靶点为KRAS G12V。目前全球尚无针对KRAS G12V突变的药品进入临床开发阶段，可瑞开发的CRTKV11在临床前期中展示出了优异的药效活性和良好的安全性。CRTKV11已经准备启动临床研究，预计今年Q4开始招募患者。

除上述管线产品外，可瑞生物还通过与其它企业和机构积极开展合作。目前，可瑞生物与安龙生物合作开发了基因治疗产品，深度参与了安龙生物第一个基因治疗产品——针对wetADM的AAV基因治疗药物的研发过程。此外，可瑞生物还与北京妇产医院、北京肿瘤医院、医科院肿瘤医院GCP中心和郑州大学第一附属医院等机构在HPV相关的宫颈癌和宫颈上皮瘤变、KRAS突变的结直肠癌/胰腺癌、CRTE7A2 TCR-T治疗HPV16相关晚期宫颈癌的非注册临床研究等方面开展合作，加速项目推进与临床转化。

除了以上介绍的平台和产品外，可瑞生物还有一点独特之处——他们的供应链会积极纳入国产材料供应商。问及为何选择国产供应商，谢兴旺表示：“目前细胞治疗产品推广使用的的首要障碍就是价格，而要想有效的控制成本降低价格，最有效的方法就是从源头上就实现成本的降低。我们愿意同深研生物等初创国产CGT供应商一同成长，我们也乐意和业内分享我们的工艺、物料和设备，呼吁细胞治疗企业形成本土化的产品链和供应链，一起助力中国CGT产业的正向发展。”

问及目前发展重点时，谢兴旺表示：“短期内可瑞生物将重点发展CRTE7A2、CRTKV11这两个项目，并迅速推向市场。除产品研发之外，可瑞生物在团队构建、与科研机构和投资机构的合作等方面也在不断前行。2019年底，可瑞生物获得由安龙基金提供的两千万元天使轮投资及昌发展提供的仪器和实验场地支持。近期，可瑞生物将关闭数千万元的pre A轮融资，后续将用于核心项目的IND申报以及其它项目产品管线的推进。”

目前，全球仅有十余家企业研究TCR-T治疗技术，技术创新性较强，开发难度较大，瓶颈问题集中在靶点筛选、克隆特异性、亲和力优化等，可瑞生物已建立拥有自主知识产权的TCR发现和亲和力优化平台，实现了高通量亲和力优化筛选，可在两周内获得抗原特异性TCR，突破了TCR-T创新药的开发壁垒。

2023年，可瑞生物将计划在昌平生命谷产业基地建立商业生产基地，支持TCR-T产品的注册和商业化。另一方面，可瑞生物针对HPV相关晚期宫颈癌等肿瘤缺乏有效临床治疗手段的情况，开发能够特异性识别HPV16 E7抗原并杀伤抗原阳性细胞的TCR产品，该产品也将计划于2023年获得IND许可进入临床试验，以填补目前市场缺乏针对晚期宫颈癌有效药物的空白。

未来，可瑞生物将通过细胞治疗药物和可溶性TCR蛋白药物两种类型的产品，开发治疗肿瘤、慢性感染和自身免疫病三个方向的多种适应症项目，瞄准万亿资本的疾病市场。并进行中美双报进入北美市场，通过合作开发或者授权的方式，逐步进入全球市场。