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拒绝同质化扎堆靶点,聚焦同类首创!一家潜力无穷的ADC国产龙头正冉冉升起!

作者:动脉网 2021-07-13 10:03

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2021年可谓是中国国产ADC的商业化元年。


一、ADC,最有机会出现重磅炸弹的前沿热门药物领域


1
ADC药物强大的作用机制,全球巨头加紧抢滩布局


ADC药物被业内誉为“生物导弹”,因为传统的化疗药物不具备识别肿瘤特异性,而ADC通过一个化学连接键将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上,单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中,从而提高肿瘤药物的靶向性并降低化疗药剂量减少毒副作用,堪称“精准放大版化疗”。


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正因ADC优秀的作用机制,爆款药物频出,罗氏首款ADC药物T-DM1在2019年销售额约为14.35亿美元,而第一三共的DS-8201更是获得了来自阿斯利康近70亿美金交易总价的License out。


近两年可看到,跨国巨头吉利德、默沙东、勃林格殷格翰等密集完成ADC资产布局,普遍交易总价高于10亿美元。反观国内,头部药企也在通过License in或投资参股的形式以求快速切入到这个潜力巨大的药物领域。


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(来源:医药笔记)


2
国内同质化靶点严重扎堆,部分竞争白热化


尽管国内药企掀起了研发ADC药物的大潮,但行业也同样面临着类似PD-1和CAR-T一样的问题:成熟靶点研究同质化严重。


CDE的临床统计数据显示,截至2020年底,国内共有57项进行中的ADC临床试验,国内药包揽其中37项。在这37项中,有22处在临床I期阶段,仅有3项进入临床Ⅲ期;按靶点看,其中27项(73%)都是作用于HER2靶点,其次是Trop-2等靶点。


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(来源:中信证券)


近来百奥泰终止两款ADC临床研究、CDE发布的新政给部分“想打擦边球”药企敲响了警钟,一方面使得部分me-too药企将重新审视自身的管线和研发策略,传导的结果是:未来进入临床的同质化靶点的ADC数量将锐减;另一方面,大部分国内HER2 ADC都处于I期,后续这部分管线推进到II/III期,也许将面临对照组变更的问题,其中部分me-too及me-worse的产品跑得快可能能抢到小适应症、跑得慢的可能将重蹈百奥泰的覆辙。


无论如何,这对于自研能力强大、管线靶点布局差异化的ADC研发厂商显然是有利的,更多临床资源的释放有助于其更高效的开展研发,同时也让市场意识到头部厂商的价值。


二、乐普生物模式的独特之处


纵览国内药企ADC临床管线数量,乐普生物以拥有5款ADC管线领先其他对手,但市场也出现部分质疑声音,源于公司的ADC平台来自收购的美雅珂。


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质疑的合理性?并购整合和Licence in拼凑上市药企的本质差异


License in、并购整合这两种方式有着本质区别,并购整合其实是一条更难的道路,不仅考验公司管理层的眼光和魄力,同时也考验公司内在的运营整合能力;从收益的角度看,并购整合成功的价值远超License in的收益。


药企选择License in管线本质上是“拿来主义”,由于跳过了临床前的研发步骤直接在国内桥接临床,市场更愿意将其视为换一种方式的CSO,原因是这不仅缺失研发能力的兑现,还丧失了Biotech的核心兑现价值License out。目前明显可以看到,H股市场对于License in几个管线就拼凑上市的Biotech的热情,正在迅速消退。


乐普生物则是利用自身背靠乐普系的优势,走了一条“全资并购”的道路,如在早期以较低的成本通过控股翰中生物、厚德奥科获得了PD-1及PD-L1的全球权益;分两次交易并购美雅珂,获得了弥足珍贵的先进ADC平台和原生的研发团队;这种“融合”的方式相比License in,简直是降维打击,不仅获得了收购标的的“研发即战力”,同时全球核心权益的获取也保留了生科公司的核心价值兑现预期。


2
融资获多家专业医药基金加持


乐普生物成立于2018年,近三年一共完成了三轮融资,吸引了众多专业的医药医疗行业投资基金,包括维梧资本、苏州丹青、国投创合、平安资本、阳光人寿/融汇阳光、国新央企、上海生物医药基金等。


三、管线分析:ADC在前,Combo王炸在后


乐普生物通过“自主研发+战略合作+投资并购”三轮驱动模式构建了一系列的差异化管线平台,优势领域集中在ADC,放眼国内是第一梯队存在。


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(来源:乐普生物招股书)


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丰富而领先的ADC管线组合


EGFR-ADC(MRG003):该管线是目前国内处于临床研究阶段的首创和唯一的靶向EGFR的ADC药物。EGFR是表皮生长因子家族成员之一,在多个实体瘤中高表达,所以在过去20多年中靶向EGFR诞生了多个明星药物。但无论是小分子药物和单抗药物治疗,在治疗过程中都遭遇了由于EGFR多种突变导致的耐药抵抗,拥有更高效治疗药物领域的研究也被推向台前,如ADC、双抗等。


乐普生物的EGFR ADC采取创新的设计,其可与胞外域结合后内化进细胞发挥作用,可克服因EGFR常见突变导致的多种不同类型耐药。


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适应症方面,公司重点开发头颈癌(HNSCC)、鼻咽癌(NPC)和非小细胞肺癌(NSCLC)三大适应症。最新的1b期临床试验显示,MRG003治疗头颈癌的总缓解率(ORR)达到40%,疾病控制率(DCR)达到80%。鼻咽癌适应症的ORR达到44%,DCR达到78.0%。以头颈癌为例,国内目前主要的治疗手段为西妥昔单抗联合化疗及K药治疗,而K药二线治疗头颈癌ORR也仅有18%[1],相比之下乐普的EGFR ADC的初步临床数据展现了一定的潜力。


HER2-ADC(MRG002):在HER2 ADC细分领域,罗氏的T-DM1和第一三共的DS-8201一直都是压在国产研发厂商头上的两座大山。目前,国内荣昌生物的RC48已经获批,但数据显示其安全性、有效性只与T-DM1相当,与DS-8201相比处于劣势。


最新的临床数据显示,MRG002安全性良好,客观缓解率(ORR)高达50.0%,疾病控制率(DCR)高达81.3%,初步的疗效数据展现出了不输于国际上大部分表现优异的ADC药物的潜力。未来MRG002的适应拓展将围绕乳腺癌、尿路上皮癌、胃癌及胆管癌展开,最快将于2023年提交在中国的NDA。


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乐普生物MRG002的差异化竞争力在于,无论是DS-8201又或是T-DM1都有概率出现间质性肺炎这一严重的不良反应,而MRG002的初步临床数据没有报告相关间质性肺炎或眼部疾病等严重不良反应,展出了出色的安全性。


CD20-ADC(MRG001):这条管线是乐普生物在血液瘤治疗领域的重要布局,全球目前尚未有获批的CD20 ADC产品,国内进入临床阶段的CD20 ADC仅有乐普生物的MRG001和特瑞思的TRS005,竞争较为缓和。


CD19、CD20的靶点组合几乎覆盖了恶性淋巴瘤的所有亚型,但对应靶点的单抗治疗过程中普遍出现耐药问题,目前已有相关CAR-T产品已经展现出了不错的疗效,但存在的细胞因子风暴、神经毒素以及高昂治疗费用的问题影响着获益的患者基数。


乐普生物MRG001独特的设计有望解决CD20单抗治疗NHL广泛存在的耐药问题,并且在临床前数据和I期初步的数据中展现了一定的疗效。


TF-ADC(MRG004A):TF是止血所必需的跨膜糖蛋白,由肿瘤细胞异常表达。目前已经发现TF在多种癌症上过表达,包括乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肝细癌等,所以TF被市场公认是具有发展前景的前沿靶点。目前TF靶向疗法在全球未有获批产品上市,目前仅有Seagen和Genmab联合开发的TF ADC在今年2月就化疗后复发或转移性宫颈癌向FDA提交了BLA。


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(来源:医药魔方 NextPharma数据库)


目前乐普生物的MRG004A今年二月份公司获得了美国FDA的临床批件,六月初药监局正式受理TF ADC的IND申请,未来公司预计将在TF阳性晚期实体瘤适应症领域(宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌等)进行探索。


除以上4个进入临床阶段的ADC在研管线,乐普生物还与近期H股上市的康诺亚生物合作开发了全球首个进入临床的靶向CLDNI8.2 ADC药物CMG901,同时还通过自研和早期买断全球权益等方式储备了一系列ADC早期管线。


2
PD-1&溶瘤病毒


除ADC管线组合外,乐普生物在免疫筛查点PD-1和前沿的溶瘤病毒领域同样有深入的布局。


PD-1(HX008:7月5日,药监局受理了乐普生物旗下PD-1普特利单抗的上市申请,适应症为二线及以上晚期黑色素瘤。从国内的市场现状和总体进度来说,乐普生物的PD-1并不具备先发优势,但相比已上市的PD-1产品,仍具备一定差异化,普特利单抗的差异化在于采用了延长半衰期的设计策略,相对K药而言半衰期更长,有望降低给药频次和治疗费用,提升患者药物依从性。


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另外值得注意的是,乐普生物在临床开发设计中,计划未来在一线非小细胞肺癌治疗上与K药做头对头PK,展现了公司对于自身药物的信心和勇气。


PD-1是免疫治疗的基石产品,为什么礼来、诺华等国际巨头明显在落后K药、O药的情况下依旧花费大价钱引进国内的PD-1,原因在于PD-1在与多种药物联合治疗的方案中扮演了重要的角色,这对于药企带动其体系内的其他药物蕴含着极大的意义。“PD-1可以落后,但你一定要有。”


溶瘤病毒(CG0070):溶瘤病毒作为一种新型肿瘤免疫治疗技术,可以通过裂解肿瘤,释放肿瘤抗原,激活机体抗肿瘤免疫,引起了全球的广泛关注。


CG0070由乐普生物从CG Oncology引进,该药物在美国处于临床三期,在膀胱癌领域展现了显著的疗效[2]


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基于溶瘤病毒和免疫疗法联用的潜力,CG0070也在做与其他药物联用的探索,以求进一步扩大潜在的适应证范围和寻求效用更高的治疗方式。


3
多张手牌:未来多药物组合联用的展望与猜想


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乐普生物手握多条临近商业化的PD-1、ADC管线,真正充满巨大想象空间的也许不仅仅是几个潜在首创/同类最佳的ADC,而是combo(联合疗法)。


举两个例子,荣昌生物的RC48联合特瑞普利单抗治疗尿路上皮癌的早中期临床试验中,其ORR达到了80%,DCR达到了90%[3];西雅图公司Nectin-4ADC与默沙东K药联合治疗一线转移性尿路上皮癌的1b/2期试验数据显示,客观缓解率(ORR)达到73.3%,中位无进展生存期(OS)为12.3个月[4];两个案例都展现出了十分惊人的疗效。


乐普生物在现有公开的管线中,已经开始围绕PD-1/PD-L1开展一系列的联合疗法的临床探索,未来围绕“PD-1+ADC”又或者“PD1+溶瘤病毒”或许才是真正的“王炸”。


总结


乐普生物背靠乐普系,在商业化和临床资源的利用上,本就拥有着得天独厚的优势,这也是公司能够获得众多“国字头”基金青睐的核心原因。未来,市场剩下的寄望似乎也就是静待公司管线新里程碑的兑现,相信乐普生物不会让我们失望。


资料参考&角标注释:

[1] EGFR下一站-双抗与ADC;

[2] NMPA |乐普生物引进临床三期CG0070溶瘤腺病毒;

[3] 【安信证券】ASCO 前瞻系列(三):ADC—疗法最新数据(国内企业);

[4] Padcev+K药可瑞达获批治疗不能化疗的膀胱癌,效果怎么样?如何出国治疗膀胱癌?

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