五大角色竞逐真实世界研究，临床研究被数字化重构【2021真实世界研究报告】

随着精准医疗需求的不断提高，临床端的医生和患者对诊疗解决方案提出了越来越高的要求。医生和患者需要更加贴近临床使用情况的临床证据，来为患者的治疗方案制定提供更加具有指导意义的信息。

传统的随机对照研究方法此时表现出了自己的局限性。虽然随机对照试验可以得到在理想环境下更加准确的临床证据，但是对于更加广泛的真实世界环境中存在的复杂病例，却无法全部囊括。这使得随机对照试验虽然在检验药械产品的安全性和有效性上有突出的优势，但是对于实际临床诊疗过程中的临床决策环节却帮助有限。

在这样的情况下，真实世界研究逐渐成为了研究者们在临床证据的挖掘过程中使用的新方法，并进而随着政策的不断开放，而成为了药械产品全周期管理中不可获取的一环。我国的真实世界研究产业也随着临床共识和指导原则的不断完善，在国内掀起了一波新的浪潮。

那么，国内真实世界研究行业处于什么发展阶段，市场潜力如何，有哪些企业已经切入其中以及未来将迎来怎样的挑战和发展趋势？

为了弄清上述问题，蛋壳研究院通过对开展真实世界研究的企业进行广泛调研，结合自己的研究内容，撰写《2021真实世界研究行业报告——监管落地，从药品到器械全面应用》，试图从政策、市场、产业角色、典型案例、发展趋势等多维度全面解析真实世界研究行业，以期为行业参与者提供较为全面的行业信息。

核心观点

1.五大角色竞逐赛道，各自手握优势资源，但由于市场尚处于蓝海状态，竞争暂时不算激烈

2.数字化技术对临床研究的助力作用是产业质变的关键

3.应用场景重点聚焦上市后研究，对于新产品研发的助力作用有限

4.可以在部分场景中替代或辅助随机对照试验，同时也在药械产品全生命周期管理中产生更多新场景

5.随着监管指导原则的落地，产业逐渐成为药械企业刚需，即将迎来进一步扩容

6.行业尚未行至瓶颈期，但政策、合规、数据孤岛问题等多方面挑战，可能会在未来成为行业发展的掣肘

首先我们需要先厘清真实世界研究中最重要的三个概念，真实世界研究（RWS），真实世界数据（RWD）和真实世界证据（RWE）。考虑到目前已经有明确的政策发布，此处我们首先引用政策原文中对于真实世界研究、真实世界数据和真实世界证据的定义，再做进一步解释。

国家药品监督管理局（NMPA）在《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》对真实世界研究的定义：真实世界研究是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（真实世界数据）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（真实世界证据）的研究过程。

真实世界研究、真实世界数据和真实世界证据

真实世界数据（Real World Data，RWD）是在真实世界环境下收集到的与研究对象健康有关的数据。真实世界数据包括的维度十分广泛，从研究对象的生理指标，到生活习惯，再到全方位的诊疗情况、既往病史，都被包括在真实世界数据的范畴中。

真实世界证据（Real World Evidence，RWE）是通过对真实世界数据的研究，得出的与医疗产品的临床获益/风险相关的临床证据。这些临床证据可以直接表征在实际使用情况下、药品、医疗器械、手术方案等不同医疗解决方案对特定患者群体的获益和损害。

真实世界研究（Real World Study,RWS），则指的是从收集真实世界数据（RWD）开始，到产生真实世界证据（RWE）为止的整个研究过程。

因此真实世界研究的核心目的，就在于通过收集真实世界状态下的数据，并进行相应的分析，得出真实世界证据作为结论，用以辅助临床决策，或证明药物或医疗器械的临床价值。

真实世界研究流程

根据2018年发布的《真实世界研究指南（2018年版）》，我们可以将完整的真实世界研究过程大致分为六个阶段，确认临床问题、制定研究方案、收集RWD、数据治理、数据统计和分析、结果解读和评价。在不同的阶段中，因为不同新产业的快速发展，使得相应的阶段变得更加容易实现。

真实世界研究流程中的关键技术驱动因素

确认临床问题：大数据

在临床问题的确认上，大数据产业的发展在其中居功至伟。

对于RWS这种从临床中来，再到临床中去的研究方法，最初的临床问题必须要契合实际临床的需求，针对医生在诊疗过程中遇到的痛点。这样最终得出的RWE才能更好的赋能临床。

结合了回顾性研究和前瞻性研究的RWS中，回顾性研究的目的就在于从已有的数据中挖掘出有价值的临床问题。在这一过程中，长期积累下来的医疗大数据就派上了用场。从大数据中挖掘的临床问题，可以准确贴合临床端对于临床证据的需求。

在实际研究过程中，有时RWS研究的问题可能并不十分准确，甚至非常模糊。比如“某药品治疗某疾病的有效性”、“评价某药品的临床安全性及其相关危险因素”、“揭示某药品在真实世界中的具体使用情况”。这样模糊的研究目的自然也不存在明确的临床终点，而是基于获取的临床数据从中找到能够对诊疗环节产生帮助的RWE。

这也进一步表明RWS的实际研究流程并不像RCT那样严谨，一成不变。实际操作过程中可以根据RWS的研究设计和想要回答的临床问题进行灵活调整。确认临床问题的步骤可能会因为临床问题的不具体而后置，在数据分析的过程中逐渐明晰。

制定研究方案：成熟的临床研究体系

同属临床研究的范畴，RWS的研究方案设计，很大程度得益于成熟的RCT设计方法论。但是在一些特定的环节上，由于RWS与RCT研究思路的不同，二者之间有比较大的差异。

这一点尤其在病例的纳入和排除标准（纳排标准）上有明显体现。RCT严格的纳排标准显然不适合RWS。但是在实际RWS的开展过程中，也需要针对研究的具体临床问题，对纳入病例进行一定程度的筛选。诊断明确的患者自然可以精准入组，对于诊断尚不明确的患者，也可以作为疑难病例，以特殊方式纳入研究。

除此之外，数据来源、数据标准化方法、采用的统计学方法都应当被纳入研究方案制定过程的考虑中。而在这些部分上，多年来在RCT上积累的经验，就可以很好的赋能RWS，使得RWS相关体系的建立不必从零开始，而是建立在RCT的研究方法论之上。

RWD的获取和数据治理：数字化临床研究解决方案

RWD的获取和数据治理是RWS中的关键环节。优质的数据集是最终得出有价值的RWE的先决条件。

在RWD的获取环节中，回顾性研究和前瞻性研究显然不同。回顾性研究基于已有的数据，因此RWD基本没有进一步的收集过程，直接使用已有的临床数据集。而前瞻性研究则需要持续通过患者的随访环节收集临床数据。

对于前瞻性研究来说，数据收集过程需要进行的更加谨慎。如果可以有效的提高收集上来的数据质量和结构化水平，那么后续的数据治理过程将变得非常容易。在这一过程中，数字化临床研究解决方案就提供了一种高效且高质量的RWD收集方法。通过数字化的解决方案，数据维度可以实现高度定制化，并且研究者可以实时监控医生/入组患者填报的数据质量，及时解决质量欠佳的数据条目，而不必在数据最终汇总后再统一解决。

对于已有的数据，更重要的环节在于后续的数据处理过程。由于医院的HIS系统收集的数据经常结构化程度不够高，或者质量欠佳。实际通过临床途径直接获取的数据，必须要经过充分的而数据治理过程，才能应用于RWS中。而在数据治理的过程中，数据的预处理、缺失数据的处理、数据集合构建等都是应当进行的重要数据处理步骤。根据实际的研究目的，还应重点关注与研究目的结合紧密，相关性明显的数据维度的质量情况。

数据统计和分析：人工智能技术

数据统计和分析过程，是从RWD中挖掘RWE的关键步骤。人工智能在数据统计和分析中的关键作用主要体现在两大方面，一方面是通过人工智能技术高效率处理大规模数据，另一方面是在目标不完全确定得情况下，从数据中挖掘数据之间得相关性。

RWS一般数据集较大，并且包括的数据维度复杂。使用人工的方式进行研究很难实现对数据的全面观测。此时就需要通过人工智能的方法对数据集进行机器学习。

此外，由于RWS研究目标的不确定性，RWS常常需要从复杂的数据维度之间找到与患者结果之间的相关性。同样由于RWD的大数据量和复杂程度，仅凭人力从多维数据中找到与患者预后相关的数据维度会变得非常困难。而机器学习的方法，就很适合在这种场景下进行临床证据挖掘。

在这一点上，人工智能介入到数据分析中的效率，又要受到此前数据治理环节的影响。如果数据治理结果好，数据结构化程度高，各数据维度的字段明确，那么训练模型就相应比较顺利。反之，如果数据治理工作不力，那么经过训练的模型可能会因此导向错误的研究结果，使得整个研究功亏一篑。

真实世界研究主要产业角色

常规的临床研究依靠大量的工作人员介入其中，但是对于RWS这种大数据量，多中心的研究来说，依靠人力为主来进行研究显然显得效率低下。此时高度发达的数字化临床试验解决方案就成为了开展RWS的重要助力，也是RWS产业的重要上游。

常见数字化临床研究解决方案

数字化解决方案对临床试验的提升方向都是一致的：通过提高临床试验相关数据的流通效率、安全性、规范性和准确性，帮助减少临床试验管理的负担，提升临床试验质量，提高临床试验的安全性，并最终降低临床试验的成本。

在过去20年中，临床试验的相关管理系统也已经跟上了数字化的步伐，在临床试验的多个环节上，都出现了数字化解决方案。在不同研究目标的RWS中，提供核心价值的数字化解决方案也有一定的差异。EDC（临床研究电子数据采集系统）和CTMS（临床研究管理系统）在临床相关的RWS中广泛应用；药物警戒系统对与药品安全性相关的RWS助力作用明显；ePRO则能够对部分患者居家管理较多的RWS提供帮助。

实际上，大量应用数字化解决方案的临床CRO机构，一般在产业中也被成为数字化临床CRO。这一赛道与RWS之间有一定的关系，但是并不完全一致。数字化临床CRO打破了以往以人为主的临床研究管理模式，转而利用数字化系统来提高临床研究的效率。数字化临床CRO一般都会承接RWS的相关业务，但是更多的还是以临床研究管理者的身份介入到RCT中。

由于RWS的特殊性，很多不同的产业角色都可以从自己所处的行业出发，以其中一项优势资源为核心，进入RWS领域。这种优势资源可能是，可能是经验丰富的研究方案设计，可能是高效的执行团队，也可能是技艺高超的人工智能数据研究方法。

实际上，在我们对整个行业的梳理过程中，发现了五大不同的产业角色都在试图通过自己的途径进入到这一未知的领域。当然不同产业角色凭借的不同优势，不代表这些产业角色只负责RWS研究流程中的一个细分环节。每个不同的角色都提供着完整的RWS研究服务，只是在特定的环节上有自己的特长。

相关企业切入真实世界研究的优势环节

1.临床CRO企业

临床CRO产业与RWS之间的过渡可以称得上是无缝现阶。RWS中很多的要素都与临床CRO相通，比如同样是为药企服务，同样要与医院保持沟通，研究方案的设计逻辑也有一定的相通之处。因此当上游的药企提出了RWS的需求，作为下游的服务商，临床CRO产业当然不会错过这块“新蛋糕”。

优势：与临床端沟通紧密，研究设计能力强。临床CRO企业的最大优势，在于其在多年的临床研究中积累的大量临床资源，使得其在开展RWS这种多中心，大数据量的研究工作时，现得更加得心应手。同时其在临床研究上积累的研究方案设计经验也可以同时应用到RWS中。

劣势：数字化程度低，大数据量处理能力较弱。临床CRO一直以来都是以人力为主的运营体系。大量负责不同工作的职能人员，比如负责保证临床试验按规则运转的临床监察员（CRA）、负责统筹管理临床试验流程的临床稽查员（QA）、负责参与并协调临床试验进展的临床协调员（CRC）等分布在不同的区域，保障整个研究顺畅进行。但是这种以人力为主的研究模式，实际上并不适合于真实世界研究的方式，可能会大幅影响研究的效率。同时临床CRO并没有很强的人工智能技术基础，在大样本量数据的研究中，可能会表现出证据挖掘能力的不足。

2.大数据企业

国内的医疗大数据随着各地医疗大数据中心的建成而愈发丰富，随之而来的就是寻找合适的场景使得医疗大数据能够发挥自己的作用。显然，RWS是个非常合适的场景。尤其在RWS的回顾性研究中，大数据企业手中的数据可以在根据研究目标进行适当的清洗和结构化之后，快速应用到研究中。

优势：数据即用，大数据分析和结构化经验丰富。大数据企业的核心优势在于其可使用的数据存量大，内容详实。因此在实际应用的过程中，即使有部分数据因为不满足研究需求（不符合入组标准、质量欠佳或关键数据缺失）而被排除在研究外，仍然可以有足够的数据应用于研究。而且大数据企业在大数据的治理和分析方面已经积累了大量的经验，这使得其在不同种类RWS的数据分析环节中，都有比较大的优势。

劣势：具有地方特质的数据，临床研究经验不足。大数据企业虽然从临床上获得了大量的数据，但是其在临床研究上的经验却显然匮乏。这使得其虽然在回顾性队列研究中可能表现优异，但是在前瞻性队列的研究中并没有太大优势。另一方面，大多数大数据企业的数据来源都来自于特定地理区域的患者群体。基于这样的患者群体研究获得的证据，可能带有地方特征，并不一定可以顺利的外推至更广阔的临床范畴。

3.人工智能企业

人工智能企业更强调技术赋能。在RWS的大数据量前提下，人工智能技术可以精准赋能到数据分析环节中，使得从RWD到RWE的转化过程效率更高，或是产生更有洞见的RWE。这部分企业以技术为切口进入到RWS产业中，成为RWS产业中的又一类生力军。

优势：数据分析能力强，数字化水平高。人工智能最大优势就在数据处理上，这也是人工智能企业切入RWS产业的核心优势。同时另一方面，技术型企业的思想一般比较开放，而且作为产业的新入局者，不会受到临床研究的固定思维影响，更容易在研究过程中接受更多数字化手段的运用。

劣势：医学团队和技术团队之间可能存在一定思维区隔。人工智能企业的劣势也比较明显。医疗领域中的技术型企业一般会有专业的医学团队和专业的技术团队。但是医学团队与技术团队之间并不一定能达到完美的沟通流程。这使得技术团队可能在研究的过程中，对于最终证据的产生有一定偏差。

4.医生平台

医生平台是临床资源的另外一种体现方式。临床CRO与临床之间的连接既表现在医生层面，也表现在机构层面。而医生平台的资源则更加集中在医生层面，并且医生的覆盖面也更广。在RWS这一类多中心研究中，更多的医生连接就意味着临床研究中心设点的选择更多，为RWS的研究设计提供了更多的可能性。

优势：临床资源连接，研究方案设计，证据的进一步推广。医生平台最大的优势就在于临床资源广。除此之外，由于大多数医生平台都带有比较强的学术属性，使得其在临床研究方案的设计上有独特的方法论优势。而且在获取RWE之后，医生平台还可以作为RWE推广的出口，将有价值的RWE快速推广到广泛医生群体中，直接帮助医生在临床应用过程中的决策。

劣势：临床研究经验不足，数据处理能力较弱。医生平台虽然在研究方案设计上能力突出，但是临床研究经验可能并不丰富，很多内容一直都限于纸上谈兵。而且在数据处理能力上，医生平台的一般业务并不涉及大数据量的处理工作，可能需要着重提高自己在数据处理方面的能力。

5.基因检测企业

基因检测企业是RWS应用中比较特殊的一类。基因检测企业倚仗的是自己通过其他业务积累的基因组数据处理能力，在RWS的一个特定应用场景——生物标志物挖掘上有明显优势。在药物研究中越来越强调使用生物标志物提高人群的精准度，让药物在目标人群中的有效率可以有明显提升。通过对药物以往的临床研究中积累的患者群体基因组数据的分析，基因检测企业有能力从数据中挖掘出能够筛选出有效人群的生物标志物，帮助药物的人群进一步精准化。

优势：基因组数据分析能力。

劣势：应用场景单一。

生物标志物的挖掘在RWS的应用场景中比较特殊，因此优劣势也非常明显。在生物标志物的挖掘中，并不太强调企业的临床研究能力。基因检测企业在研究中要做的事情也与其他几类企业不同，从药企提供的样本中读取基因组数据，然后根据基因组数据和患者的临床表现，综合分析挖掘出可能对患者预后有影响的生物标志物。这些标志物还会在随后经历更进一步的临床研究，以确定其临床价值。因此基因检测企业的优势就聚焦于其多年来积累的基因组数据分析能力，但是劣势就是他们在RWS上的应用场景很难推广到其他应用场景中。

RWS的核心需求方是药械企业，也就是负责开展RWS的机构主要赋能的产业角色。此外，出于临床科研的目的，部分医疗机构和其他机构也会产生一些开展RWS的需求。

真实世界研究行业趋势

药品研发逻辑重构，RWS或成新切入点

没有最好的药品，只要在特定应用场景下的最佳治疗方案。在目前缺乏临床解决方案的适应症中，很多药品即使临床有效率只能达到20-30%，也因为显著优于现有的临床解决方案而获批上市。

因此在药品研发的过程中，越来越强调患者人群的精准化。这种精准化既表现在药物机制的选择上，同时也表现在临床使用过程中对于患者人群的筛选作用。而RWS在这两方面都有非常高的应用价值。在药物机制的选择上，RWS可以从过往的患者数据中挖掘出可能有效的药物靶点，为早期药物设计提供建议；在临床应用过程中，RWS可以基于现有的药物使用数据，挖掘药物有效患者群体中的共性特征，帮助药物精准化患者群体。

虽然目前RWS的应用主要还集中在上市后的药物研究中，但是可以预见的是，未来随着RWS的不断开展，其对于药物研发环节的赋能作用将逐步凸显。

通过RWS管理上市药械产品成刚需

有关RWS的相关指导原则的落地，首先就会直接拉动药械企业在审评审批阶段的大量需求。这种审评审批不止包括新药申报，在其他的一些关键注册申报环节中，比如仿制药的一致性评价、创新药的临床证据补充、已上市药物的适应症拓展等方面，都可以将RWE作为临床证据的补充，用于支持产品的注册申报过程。医疗器械也是同样。

另一方面，在与药械产品注册申报无关的场景中，RWS同样可以起到补充临床证据的作用。在当下药品营销需求持续上涨的态势下，药企除了要考虑自身在产品营销上的策略之外，对于医生的宣教也是重中之重。对于专业群体的宣教自然需要专业的数据支撑。此时基于临床的RWE就是最好的选项。RWE可以帮助医生针对患者的具体诊疗信息，更加精确的理解药品的用法用量、适用范围。医生在同类药品的选择中，自然会选择自己更加有信心的药物产品。

未来在数据可及的前提下，所有上市药械产品都应当持续收集整理临床使用中的真实世界数据。现在临床医生在开具处方时越来越强调处方背后的循证医学证据。如果有完备的真实世界数据集，搭配相应的数据挖掘工具，可以对医生临床上遇到的特定病例进行快速挖掘，帮助医生找到用药的相关证据，为患者提供个性化的临床解决方案。

市场随需求不断扩容，企业继续跑马圈地

随着药械企业需求的增长，这些需求会直接转化到RWS的市场空间上，带来RWS市场的进一步扩容。对于一个刚刚脱离起步阶段，开始快速增长的产业来说，需求的明确无疑是个巨大的利好。

在存量市场尚未被挖掘完全，同时需求还在不断涌入的情况下，整体行业仍处于蓝海状态。因此虽然目前有五大产业角色凭借不同的优势资源进入RWS产业中，但是行业竞争仍不是非常明显，几大不同角色在不同环节上各有优劣，也并没有突出的优势地位。因此在未来短期之内，预期RWS产业仍会继续处于跑马圈地的状态中。而目前已经置身其中的企业则已经取得了一定的先发优势。

产业逐渐步入成熟期，技术瓶颈不明显，但尚存其他挑战

经过几年的发展RWS产业已经基本脱离了萌芽阶段，逐渐进入发展的成熟期。在产业发展早期，大量的研究逻辑是利用已有的医疗大数据进行回顾性研究，并因此在数据结构化问题上遇到了一定的瓶颈。而在产业逐渐步入成熟，更广泛的采用前瞻性研究之后，行业目前的解决方案体系日趋完善，基本不存在明显的技术瓶颈。

但正如本报告5.1章节中分析的目前产业仍面临着其他一些挑战包括政策、规范、数据孤岛问题等多个方面。这些挑战可能会在未来的某个产业发展节点上，成为产业发展中的掣肘。

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