2021年第二季度FDA药品审批5大看点

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日前，国外生物制药网站BiopharmaDive发布了2021年第二季度美国FDA药品审批方面值得关注的5大看点。

尽管进行了广泛的研究，阿尔茨海默病（AD）仍然是药物开发中最具挑战性的领域之一。有希望的治疗方法一次又一次地失败了，仅给患者留下了少数几个对症治疗的药物。

但AD的治疗选择很快就会改变。FDA应该在6月7日之前决定是否批准渤健的单抗药物aducanumab，该药被认为是所有生物技术领域最受关注的药物。如果获得监管机构的批准，aducanumab将成为首个上市的旨在减缓老年痴呆症进展的药物，华尔街分析师预计该药的年销售额将达到数十亿美元。

然而，批准还远未确定。FDA内部的统计学家和一个外部咨询委员会对aducanumab的数据和渤健的分析方法提出了质疑。在去年11月的一次会议上，该咨询委员会成员几乎一致投票反对批准这种药物。而且就在最近，该咨询委员会中3名成员在JAMA期刊发表文章表达了反对意见，并质疑渤健有“先射击，再画靶”的嫌疑。虽然FDA不需要遵循这些建议，但它通常是这样做的。

不过，行业分析师还没有认定aducanumab会被判死刑。原因是，FDA不仅面临着向患者提供更多AD药物的巨大压力，而且该机构的临床工作人员一直异乎寻常地支持渤健的申请。

当监管机构最近决定延长对aducanumab的审查时，一些分析人士认为这是一个迹象，表明监管机构正在梳理更多的数据，以支持批准。Evercore ISI分析师Umer Raffat曾表示，延长审查期将使他对批准概率的估计从50%以下提高到70%。与此同时，投资银行Stifel预测，aducanumab获得批准的可能性为60%。

Avalglucosidase alfa是由赛诺菲开发的一款长效酶替代疗法，旨在改善酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）向肌肉细胞的传递。该药治疗庞贝氏症（Pompe disease）的生物制品许可申请正在接受美国FDA的优先审查，目标行动日期为2021年5月18日。

多年来，庞贝氏病的主要治疗方法一直是长期接受酶替代疗法Lumizyme治疗。赛诺菲在10年前收购罕见疾病药物开发商Genzyme时获得了这种疗法。但该公司的目标是通过开发Lumizyme的升级版产品，来制定一个新的治疗标准。这种新的升级疗法旨在将更多的酶（GAA）递送到肌肉细胞中，尤其是骨骼肌肌肉细胞中，以提高效力。与Lumizyme相比，avaloglucosidase alfa的甘露糖-6-磷酸（M6P）含量增加了约15倍，目的是帮助提高细胞对酶的吸收以及靶组织中糖原的清除。

然而，赛诺菲尚未证明这一假设。在3期研究中，通过呼吸功能的改善来衡量，avalglucosidase alfa的疗效与Lumizyme具有可比性，这是该研究的主要目标。不过，这2种药物作用方式之间差异的“临床相关性”尚未得到证实。

尽管如此，赛诺菲avalglucosidase alfa的批准可能会提高其他一些正在开发的治疗方法的门槛，其中包括Amicus Therapeutics的一种口服药物，以及罗氏、拜耳、Avrobio开发的一些基因疗法。

截至目前，FDA共批准了3种COVID-19疫苗在美国使用，对这些疫苗并没有太大争议。但阿斯利康和牛津大学的疫苗AZD1222情况较为特殊。该疫苗将在4月提交美国FDA审查，寻求获得紧急使用授权（EUA）。然而，一系列的沟通失误和安全挫折损害了阿斯利康的信誉，也降低了公众对AZD1222的期望。

来自英国和其他地方早期研究的积极结果无法证实该疫苗在老年人身上有效。与此同时，阿斯利康在美国和南美进行的更大规模的试验推迟了近2个月。而最近，在欧洲推广疫苗的过程中，发生了罕见的血栓事件，导致许多国家暂时停止接种疫苗。

三月下旬，阿斯利康在美国开展的3期临床研究中报告称，这种疫苗是安全的，在预防COVID-19方面非常有效，为FDA的审查奠定了基础。但好消息被争议所掩盖。监督这项试验的独立专家委员会对该公司公布的初步结果公开提出了质疑，这是一个不同寻常的、令人震惊的指责。

本月举行的顾问委员会会议可能会反映出这些曲折。概述FDA自身调查结果的简报文件可能会阐明阿斯利康与其数据监测委员会之间的分歧。这次会议将使科学专家有机会就这个话题和其他几个悬而未决的问题向阿斯利康高管提问。

20vPnC是辉瑞开发的一款20价肺炎球菌疫苗，目前正在接受美国FDA的优先审查，目标行动日期为2021年6月。该疫苗用于18岁及以上成年人群，预防由疫苗中肺炎链球菌血清型引起的侵袭性疾病和肺炎。此前，FDA已授予该疫苗突破性药物资格。

20vPnC除了涵盖现有标准疫苗产品Prevnar 13（沛儿13）中的13种血清型之外，还涵盖了7种与高死亡率、抗生素耐药性和/或脑膜炎相关的血清型。Prevnar 13是辉瑞的一款超重磅肺炎球菌疫苗，在2020年的全球销售额为58.5亿美元，是辉瑞最畅销的产品，但该产品将在2026年失去专利保护。

新疫苗20vPnC如果批准上市，将有助于巩固辉瑞的特许经营权。FDA将于今年6月对20vPn用于18岁及以上成人群体的申请做出审查决定，这与Prevnar 13相比是一个相对较小的群体，后者可用于儿童以及年龄低至6周的婴儿。但辉瑞的目标是最终也应用于年幼群体，该公司已经公布了20vPnC用于婴儿和儿童的2期临床数据。

目前，默沙东的一款15价肺炎疫苗V114也在接受美国FDA的优先审查，该疫苗用于18岁及以上成人群体预防侵袭性肺炎球菌病，目标行动日期为2021年7月18日。V114的设计遵循了该公司较老的23价疫苗Pneumovax 23（纽莫法）。与辉瑞的新疫苗一样，V114可用于预防导致侵袭性肺炎球菌病的一些关键血清型，而这些关键血清型尚未包含在已上市的疫苗产品中。

Pimavanserin是Acadia制药公司的关键资产，也是其唯一上市产品Nuplazid的活性药物成分，该产品于2016年4月获批上市，成为首个治疗帕金森病患者所经历的幻觉和妄想等精神症状的药物。作为首个选择性靶向5-HT2A受体的药物，pimavanserin独特的药理学开创了一种新的药物类别——选择性血清素反向激动剂（SSIA），该药不仅优先靶向5-HT2A受体，同时可避免多数精神疾病药物所具有的多巴胺受体及其他受体激活副作用。

在2020年，Nuplazid的销售额增长了30%。近几年，Acadia公司一直试图通过扩大治疗适应症来促进Nuplazid的进一步增长。去年，该公司向美国FDA提交了Nuplazid的一份补充新药申请（sNDA），用于治疗与痴呆相关精神病（DRP）相关的幻觉和妄想，目标行动日期为2021年4月3日。

根据Acadia公告，FDA已针对上述sNDA发布了一封完整回应函（CRL）。这表明，该机构已完成审查，并确定该sNDA以目前的形式不能获得批准。尽管之前该公司在关键3期HARMONY研究的设计方面与FDA精神病学产品部门达成了一致意见，将广泛的DRP患者群体作为单一组进行分析。但CRL中指出，某些痴呆亚组缺乏统计学意义，同时某些不太常见的痴呆亚型的患者数量不足，缺乏足够的疗效数据来支持批准。

HARMONY研究达到了预先指定的主要终点和次要终点：在治疗DRP相关幻觉和妄想方面，强劲和令人信服的数据证实了Nuplazid在临床上和统计学上相对于安慰剂的优越性，这是DRP适应症的一个预先达成一致的先决条件。而按痴呆亚组和特定患者的最低数量进行的统计分离不在预先规定的要求范围内。

Acadia公司对FDA的这一决定表达了强烈抗议。该公司表示，在整个审查过程中，该机构没有对商定的研究协议提出任何疑问，包括CRL中提出的问题。我们将立即要求召开A类会议，与FDA合作解决CRL问题，并确定一个快速途径，以便批准Nuplazid在治疗DRP中的应用。

参考来源：5 FDA approval decisions to watch in the second quarter