基因治疗领导者Sangamo，17个项目在研，与辉瑞、诺华、武田等药企合作【合成生物学系列案例】

从1972年美国著名生物学家Friedmann和Roblin在Science杂志上提出了“gene therapy（基因治疗）”的概念至今，人们在基因治疗领域已发展研究了近五十年。基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，以达到治疗目的。

基因治疗的疾病应用范围较广，在肿瘤、艾滋、癌症等方面均能运用到基因治疗技术。近年来，从企业对于基因治疗屡创新高的投资也可看出基因治疗具有良好的发展前景和市场热度。

基因治疗领导者Sangamo Therapeutics（以下简称Sangamo）公司成立于1995年。公司总部位于美国加州里士满，于2000年上市。Sangamo是一家临床阶段的基因药物公司。该公司涉及领域众多，包括：生物技术，基因组编辑，基因治疗，MPS II，MPS I，A型血友病，B型血友病，地中海贫血，基因治疗，Fabry，细胞治疗，Tauopathies和免疫学等。

Sangamo上市后完成过三轮融资。分别于2013年9月上市后融资742万美金，帮助公司加速基因治疗发展；2018年2月获得美国国家卫生研究院1100万美元拨款，用于研究基因编辑T细胞以消除病毒；2018年4月获得加利福尼亚再生医学研究所800万美元拨款，用于评估ST-400（一种经过基因编辑的细胞疗法候选药物），治疗输血依赖性β地中海贫血患者。

图源Sangamo Therapeutics官网

Sangamo具有四个独特又互补的研究平台，分别是基因治疗、细胞治疗、体内基因组编辑和体内基因组调控。Sangamo通过平台进行早期临床试验、还通过与生物制药公司合作执行后期临床试验和商业化发展，来开发不同方向的技术应用的产品。主要技术与项目相关信息如下：

主要项目相关信息

基因治疗，是指通过将新基因传递到患者细胞中以替代不正确或受损的基因来治疗疾病的技术。基因疗法通常是将缺陷基因校正后的拷贝引入患者细胞，通过增加造成该疾病的基因的正常拷贝来治疗或潜在的治愈遗传疾病。

基因治疗的病毒载体分为两大类：病毒载体（主要包括腺相关病毒、慢病毒、腺病毒、逆转录病毒、牛痘病毒载体、痘病毒载体、单纯性疱疹病毒载体等），非病毒载体（主要包括裸露DNA、脂质体、纳米载体等）。

Sangamo公司平台常用载体为腺病毒（Adeno-Associated Viral Vector，AAV ）载体，它是目前发现的一类结构最简单的单链DNA缺陷型病毒，由于其安全性好、宿主细胞范围广、免疫源性低，在体内表达外源基因时间长等特点，被视为最有前途的基因治疗载体，在世界范围内的基因治疗和疫苗研究中得到广泛应用。

Sangamo公司目前基因治疗类项目有三个，分别是：

ST-101项目，用于治疗PKU（苯丙酮尿症），该病属于常染色体隐形遗传病，是由于基因突变，导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶缺乏而引起苯丙氨酸代谢障碍；

ST-920项目，用于治疗Fabry disease（法布瑞氏症），该病是因Ｘ染色体上出现缺陷而导致的遗传疾病，它主要是因制造α-半乳糖甘酵素的基因发生缺陷，无法代谢的脂质堆积在细胞内的溶小体，进而引发心脏、肾脏、脑血管及神经病变；

SB-525/giroctocogene fitelparvovec项目，用于治疗Hemophilia A（A型血友病）。该病在遗传性凝血病中占首位，是由于X染色体上的抗血友病球蛋白基因突变导致，主要表现为出血倾向，出血部位广泛，常反复发生，可形成血肿，关节变形，死因多为颅内出血。

前两个项目均为Sangamo公司全资研究项目。SB-525项目则是与辉瑞合作项目，目前已获得美国FDA授予的孤儿药、快速通道和再生医学高级疗法称号，以及欧盟授予的孤儿药资格。

基因编辑的细胞疗法，是指将修饰的人类细胞输注或移植到患者体内以治疗疾病，利用患者自体(或异体)的成体细胞(或干细胞)对组织、器官进行修复的治疗方法。广泛用于骨髓移植、晚期肝硬化、股骨头坏死、恶性肿瘤、心肌梗死等疾病。

在将基因进行定点修饰的过程中会运用到基因编辑技术，目前主要有锌指核酸酶（ZFN）技术、TALEN基因编辑技术、CRISPR-Cas9技术这三种技术。而ZFN基因编辑技术从一开始就被Sangamo公司垄断，Sangamo已经研究ZFN基因编辑技术20余年，并且是该技术的主要专利持有者，获得了包括锌指蛋白设计、筛选、优化、实验室和临床应用相关的数个关键专利。

Sangamo使用ZFN基因组编辑技术，开发针对血液疾病的自体和异体基因编辑细胞疗法，包括乙型（β型）地中海贫血和镰状细胞病，免疫系统疾病以及各种类型的癌症。Sangamo借鉴其在HIV中的基础T细胞和造血干细胞程序在细胞疗法制造方面的多年经验，研发出第一个进入人体临床试验的离体基因组编辑产品——使用ZFN基因组编辑技术进行体外编辑人类细胞以进行治疗。

ZFN基因组编辑技术主要有基因修复方式多样、精准更换基因、对基因表达强度影响较小等优点。Sangamo公司锌指平台优点如下：

图源Sangamo Therapeutics官网

Sangamo公司目前有细胞治疗类项目7个，主要如下：

TX200项目，用于实体器官移植。由于器官移植患者术前即存在器官功能不全，手术创伤大，术后需要常规应用免疫抑制药物治疗，术后早期易发生感染性并发症和手术技术相关性并发症。将细胞疗法应用于器官移植，利用特定细胞具有的独特免疫调节特性，使得这些细胞在免疫系统高度激活的移植环境中很有应用价值；

ST-400项目，用于治疗乙型地中海型贫血（β珠蛋白生成障碍性贫血）。乙型地中海型贫血发生的分子病理相当复杂，已知有100种以上的β基因突变，主要是由于基因的点突变，少数为基因缺失；

BIVV003项目，用于治疗镰刀型细胞贫血病。该病是一种常染色体显性遗传血红蛋白病，因β-肽链第6位氨基酸谷氨酸被缬氨酸所代替，构成镰状血红蛋白，取代了正常血红蛋白。临床表现为慢性溶血性贫血、易感染和再发性疼痛危象引起慢性局部缺血从而导致器官组织损害。该项目与赛诺菲合作，被委员会授予孤儿药称号。

除此之外，Sangamo公司的细胞治疗技术在治疗炎症性肠病、多发性硬化疾病方面均有在研项目。Sangamo公司还与吉利德旗下Kite制药达成合作，在治疗肿瘤学方面有在研项目。

体内基因组编辑，通过使用工程核酸酶，这种酶的作用类似于分子剪刀，对高等动物包括人类在内的基因组DNA可以进行体内原位改造或修饰。这种技术通过在基因组中精确的位置切割DNA，可以去除、添加或替换DNA以达到治疗效果。基因组编辑的目的是为遗传疾病提供永久的治疗方案或治疗方法。

Sangamo公司通过锌指技术在编码基因的靶位点上进行切割，随后这种基因的一种功能性拷贝通过同源重组而被整合到基因组中达到治疗的目的。该公司目前有体内基因组编辑项目7个，主要如下：

TAK-686项目，用于治疗亨廷顿病（Huntington's disease，HD）。该病是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，主要病因是患者第四号染色体上的Huntington基因发生变异，影响神经细胞功能。武田制药获得了Sangamo公司该项目的许可,并将独自运营该项目。

治疗朊病毒相关疾病项目，朊病毒蛋白是生物体正常基因编码的产物，本不具有感染性和致病性，但是遗传突变可以产生传染型朊病毒，其因为结构特殊，无法被细胞内溶酶体中的蛋白酶分解，而在溶酶体中大量积累，最终涨破溶酶体，使其中的蛋白酶流出而对细胞造成破坏，使神经细胞大量死亡而产生海绵状空洞。疯牛病、羊瘙痒症、库鲁病都是由朊病毒引起。

治疗肌萎缩侧索硬化相关项目。疗肌萎缩侧索硬化是上运动神经元和下运动神经元损伤之后，导致包括球部（所谓球部，就是指的是延髓支配的这部分肌肉）、四肢、躯干、胸部腹部的肌肉逐渐无力和萎缩。

除此之外，Sangamo公司的体内基因组编辑技术还在α-突触核蛋白（减缓帕金森病的发展）、Tauopathies（用于治疗阿尔茨海默氏症，帕金森氏病和皮质基底部变性）、神经系统等方面有在研产品。

体内基因组调控，使细胞中基因表达的过程在时间、空间上处于有序状态，并对环境条件的变化作出反应的复杂过程。我们体内的每个细胞都包含相同的基因，但是神经元、肌肉细胞和皮肤细胞的外观和工作方式却有所不同。

我们的细胞在需要时可以打开或关闭某些基因，Sangamo公司通过锌指蛋白来调节基因表达、识别并结合特定DNA编码序列的转录因子，使细胞能够将目标基因与成千上万个其他基因区分开。Sangamo公司体内基因组调控平台目前暂无在研项目。

图源Sangamo Therapeutics官网

Sangamo除了拥有灵活多变的技术平台和积极与各大药企开展众多合作项目外，公司的管理团队同样也值得去考察与了解：

总裁兼首席执行官和董事会成员Sandy Macrae，毕业于剑桥大学国王学院，师从1988年的诺贝尔医学奖得主James Black，Sandy Macrae博士也曾获得过诺贝尔医学奖（2013年）提名。他有20年的制药行业经验，曾担任武田制药的全球医疗官，GSK新兴市场研发高级副总裁。

执行副总裁兼总法律顾问Gary H. Loeb，曾获得斯坦福大学的学士学位和文学学士学位、哥伦比亚大学法学院的法学博士学位。Loeb在药品合规，法律交易和运营以及执行领导方面拥有20多年的经验。他曾担任抗感染公司Achaogen的总法律顾问、公司秘书和首席合规官以及基因筛选公司Counsyl和合成生物学公司Amyris的总法律顾问。

在丰富从业经验的团队带领下，该公司致力于利用基因组编辑，基因治疗，基因调节和细胞治疗等平台技术，将开创性的科学成果转化为基因组疗法，从而改变患者的生活。

尽管基因疗法最初于国外被开发并展开研究，但中国早在1991年就对B型血友病患者展开了世界上第二次的基因治疗临床试验，并于2003年批准获得了世界上第一个基因治疗产品今又生（Gendicine）。

目前，国内从事基因相关研究公司有上千家，足以见基因研究这一浪潮的兴盛和发展前景。未来，国内医药将围绕全球生物医药研发趋势及中国研发格局趋势，做自己的基因创新研发药，寻找更多的新靶点、新疗法、新技术。