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诺奖加持,跨国药企重金押注基因治疗赛道,国内早期市场持续升温丨2020年度盘点

作者: 王婵 2020-12-17 08:00

2020年,在国际上是基因治疗光环加持的一年,来自法籍微生物学家Emmanuelle Charpentier博士和美国国家科学院院士Jennifer A. Doudna博士获得了2020年诺贝尔化学奖,以表彰其在基因编辑方面作出的卓越贡献。

 

这两位女科学家共同发现了Cas9的切割作用和crRNA的定位作用,并将crRNA与tracrRNA可以融合成单链引导RNA(sgRNA)。这正是当下最为热门的CRISPR/Cas9基因编辑技术,被誉为基因技术中迄今为止最厉害的分子工具。

 

这里多提一句,Charpentier博士与Doudna博士此前曾与华人科学家张锋在2014年有过关于CRISPR/Cas9的专利之争,不过这场争夺战以张锋博士获胜告终;不过这次Charpentier博士与Doudna博士斩获2020年诺奖,也是学术界对其二人在基因编辑领域上研究成果的极大肯定。

 

CRISPR/Cas9只是基因编辑工具中最常使用到的一把“基因剪刀”,对于整个基因治疗行业而言,只有基因编辑工具是远远不够的,还有太多的技术难关需要去攻克,逐步统一才能形成一个完整的基因治疗链条。

 

1什么是基因治疗?

 

严格意义上来说,基因治疗是指通过技术手段将正常的外源基因导入靶细胞,在正常基因的作用下,治疗因基因缺陷、异常引发的疾病。这也就意味着基因治疗的核心在于对疾病根源——异常DNA的本身进行了精准打击,而打击的方式从狭义上来说,是通过正常外源基因的直接置换或增补,广义上来说通过外源基因在患者体内表达的产物能够治疗某种疾病,也可以称之为基因治疗。

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基因治疗的基本流程

 

通过对基因治疗概念的界定,我们可以发现,基因治疗过程中有一个非常关键的步骤,即外源基因的导入。正常外源基因导入靶细胞中的方式有多种,最常见的方式是生物学方法,即病毒转染。此外,外源基因导入还有物理法和化学法,分别通过显微注射、DNA微细颗粒培养等方式实现,不过物理法和化学法相对生物法来说因其导入效率极低,所以致使应用并不广泛,应用场景局限。

 

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外源基因导入靶细胞的几种方式对比(病毒转染对比)

 

前文提及的CRISPR/Cas9正是基因编辑的“明星技术”,这是狭义基因治疗过程中,外源基因在已经导入靶细胞后,需要将外源基因整合到靶细胞中的目标基因上时采取的一种基因编辑手段。当然,基因编辑手段远不止此,现有的基因编辑手段包括但不仅限于ZFN、TALEN、Cre/loxP以及转座子插入等。

 

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几种基因编辑技术的对比

 

与其他的基因编辑技术不同,同源重组(HR)下的基因改造没有借助特定的“剪刀酶”等工具,而是应用DNA同源重组的天然特性,将两条相似(同源)链之间遗传信息进行交换(重组),是最早期的一种基因编辑手段。科研人员通过生产和分离带有与待编辑基因组部分相似的基因组序列的DNA片段,将这些片段导入靶细胞,便可与靶细胞的DNA重组,以取代基因组的目标部分。

 

同源重组作用下的基因编辑又被称之为“基因打靶”或“基因靶向技术”,在细胞内存在同源序列的情况下插入外源DNA序列,对目标基因或基因的部分序列进行替换、删除。不过该技术出错率高、效率极低,并且目前只能在一些DNA重组频率低的物种中进行,例如微生物、苔藓植物等。

 

除了特别的HR,转座子作用下的基因改造以及巨型核酸酶作用下的基因改造我们也不做过多的解读,因为这两种技术在产业中应用非常少。虽然这两种技术都是依赖人体内天然存在的作用机制以此进行基因编辑,但是转座子的编辑是随机的、跳跃的,难以控制;巨型核酸酶的编辑效率极低,精准度难以控制。两项技术都难以满足日益扩大的基因功能研究的需求。

 

重点解读一下CRISPR/Cas9、Cre/loxP以及ZFNs、TALEN这4种常见的基因编辑技术。

 

CRISPR/Cas9是目前应用最广泛的基因编辑工具,被发现与细菌的适应性免疫有关,并且这种机制在细菌和古细菌中普遍存在。简单来说,就是在生命的进化史上,细菌为了避免病毒将病毒DNA整合到自己DNA序列上,衍生出的一种能够将病毒基因从自己的基因组上切除的特有的免疫系统。这种作用与真核生物中RNA干扰(RNAi)原理相似。


科学家们利用这种系统的作用机制,开发了CRISPR/Cas9基因编辑工具,把待编辑的细胞基因组DNA看作病毒或外源DNA,将其精确剪切;如果在此基础上为细胞引入一个修复的模板质粒(供体DNA分子),这样细胞就会按照提供的模板在修复过程中引入片段插入或定点突变,这样就可以实现基因的替换或者突变。

 

如果说CRISPR/Cas9是“猎枪”,那么Cre/loxP就是“陷阱”。“Cre/loxP陷阱”由Cre重组酶与loxP位点组成。Cre重组酶是在P1噬菌体中发现的一种位点特异性的DNA重组酶;loxP同样是来源于噬菌体P1上的一段特殊的DNA序列。


Cre重组酶能够介导loxp位点间的序列删除或重组:当靶位点两端两个loxP位点位于同一条DNA链上且方向相同,Cre重组酶则介导loxP间的序列切除;反之,则介导反转;如果两个loxP位点位于不同的DNA链染色体上,Cre重组酶介导两条DNA链发生交换染色体易位

 

与CRISPR/Cas9和Cre/loxP系统不同,ZFNsTALEN的基因编辑则更加简单直接。我们可以直接将其理解为“基因剪刀”——可以切割特定DNA序列的限制酶,这些经过人工改造后的核酸酶/限制酶,可以定向切割特定位点的靶向序列,并配合DNA修复系统修复过程中产生的随机突变或定制的序列,从而实现基因定点改造。

 

值得一提的是,并非由基因编辑参与的药物治疗就能称之为基因治疗,业界也有大多企业通过基因编辑手段获得工程药物,并将其疗法称之为基因治疗,这其实是不严谨的说法。

 

2基因治疗的热门载体:AAV病毒


从历史上看,人类对基因治疗疾病的探索可以追溯到1962年,Szybalski等人初次发现Ca2﹢有刺激DNA转入细胞的作用,为后来科学家们人工转移遗传物质埋下了伏笔。

 

学术界公认的首次基因治疗是在1973年,美国科学家在德国通过病毒注入的方式,尝试使患者体内缺乏的酶恢复到正常水平,最终结果虽无疗效也无副作用。

 

经过近50年的发展,人类在基因治疗上已经迈出了这个“大跨步”。

 

从FDA的官网披露信息可以看到,在“细胞和基因治疗产品”一栏已经有18款产品获批,不过稍加筛选就可以发现大多数都是基于HPC脐带血的细胞移植产品。直到2017年,FDA批准了首个基因疗法,由诺华自主研发的Kymriah获得批准治疗急性淋巴细胞白血病。

 

随后在同年8月,美国FDA又批准了Kite Pharma的Yescarta用于治疗大B细胞淋巴瘤;年底,Spark Therapeutics自主研发的Luxturna又获得FDA批准,用于治疗遗传性规网膜病变。

 

不过一直存在争议的是,学术界一些人认为Spark Therapeutics的Luxturna基因疗法才能算作真正意义的基因治疗,Kymriah与Yescarta属于细胞治疗。

 

在FDA官网,Kymriah与Yescarta被定义为“基于细胞的基因疗法”,追溯到基因治疗的概念,Kymriah与Yescarta都是通过基因改造(添加新基因)后,使其靶细胞获得特定蛋白质,回输回患者体内后,该蛋白质指导T细胞靶向并杀死具有特定抗原的癌细胞,达到治疗的效果,这属于广义上的基因治疗(外源基因在患者体内表达的产物能够治疗某种疾病)。如此看来,CAR-T细胞疗法的底层逻辑其实就是借鉴了基因治疗手段。

 

与Kymriah与Yescarta不同,Luxturna被认为是基因疗法(狭义)是实至名归的,Luxturna是以腺相关病毒(AAV)为载体的基因疗法,能够将正常复制的RPE65基因直接递送到病变视网膜细胞处发挥作用,基因表达后的蛋白质能够将光转换为视网膜中的电信号,从而恢复患者的视力。

 

随即,2017年被誉为了基因治疗的元年。到了2019年5月,FDA再批准了一款基于AAV病毒载体的基因疗法——诺华研发的Zolgensma,用于治疗两岁以下脊髓性肌萎缩症儿童。该款药物上市仅4个月便到达1.6亿美元销售额。由此可见,在基因治疗赛道中,AAV病毒是最先实现产业化、商业化的病毒载体。

 

AAV病毒是一种约26nm大小的无包膜病毒,其衣壳具有二十面体构型,属于细小病毒科依赖病毒属,它的生产需要与辅助病毒(腺病毒或疱疹病毒)进行共感染以便复制。与其他病毒载体如腺病毒相比,AAV由于其安全性好、宿主细胞范围广、免疫源性低,在体内表达外源基因时间长等特点,被公认为应用最广、前景最大的基因治疗载体。

 

除了AAV病毒,在临床上还在应用的病毒载体包括有腺病毒(AdV)、慢病毒(LV)以及逆转录病毒(RV)。 

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几类病毒载体的对比

 

3国内的基因治疗行业:处于早期探索阶段,资本关注度不减


从基因治疗的概念来看,国内从事基因治疗的企业屈指可数,甚至提供基因治疗相关外包服务的CRO企业都与基因治疗企业数量相当。基因治疗是一个高壁垒且高风险的赛道,在国内市场还未成熟的阶段,从事基因治疗相关CRO服务一定程度上可以降低企业直接运营研发基因疗法的风险。

 

动脉网简单盘点了国内目前涉及到基因治疗相关业务的企业,并对其进行了简单的归类和分析。(注:红色字体公司是否为基因治疗企业存在争议)

 

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国内从事基因治疗行业的部分公司

(注:数据来自动脉橙数据库,数据有误或未收录的企业欢迎联系动脉网,共同研讨)

 

我们对国内基因治疗相关企业从成立时间、所处轮次两个维度进行了简单的分类,可以看到中国的基因治疗企业成立时间基本集中在2018年和2019年,融资轮次(未披露不统计)也以A轮和天使轮为最多,可以反映出中国的基因治疗产业基本还处于早期阶段,初创企业是国内基因治疗赛道的主力军。

 

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国内基因治疗相关企业成立时间与所处轮次分布

 

这不同于细胞治疗产业国内外齐头并进的局面,在基因治疗产业上,国内与欧美还是存在着巨大的差距。从细胞治疗到基因治疗,国内为何没能复刻这样的成功呢?动脉网专访了基因编辑行业领军企业辉大基因的创始人杨辉博士,他向我们解释了其中缘由。

 

其一、基因治疗的技术壁垒比细胞治疗更高。虽然基因治疗药物有近30年的开发历史,但由于2001年的“费城儿童医院”事件,导致人们对基因治疗并不看好甚至一度被美国FDA停止实验。直到2017年,Spark Therapeutics公司的基因治疗获批,国内外的资本才开始看见基因治疗的可行性;而基因编辑技术的潜力也在2019年CRISPR Therapeutics的临床试验后被大家看见,国内也因此开始涌入大量了从事基因治疗的公司。

 

其二、相较于最初孵化细胞治疗时“肥沃”的土壤,国内目前基因治疗产业的技术行业生态土壤还是非常“贫瘠”的。中国的细胞治疗是在干细胞技术已经发展成熟的孵化而来,这时国外的细胞治疗技术基本也是同时发展起来的。但在基因治疗上,目前国内缺少这样的支持。

 

除了成立时间和所处轮次上,我们从表格中还可以发现国内基因治疗产业的另一个特征,相关CRO企业众多,在统计的31家基因治疗相关企业中,有11家为基因治疗CRO,CRO中又以提供病毒载体研发服务的为最多。

 

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基因治疗企业属性分类

 

这样的一种行业分布正是国内基因治疗产业处于早期阶段的真实写照,在基因治疗技术在国内还未成熟的情况下,目前大部分资源都投入在生产和CRO服务上。未来国内一旦有基因疗法获批上市,CRO在扩大基因治疗业务的同时,不排除会自主搭建基因治疗临床管线的可能。

 

“之所以CRO公司更多的去选择做病毒载体的研发服务,是因为规模化工业级别病毒载体包装生产是限制中国基因治疗的产业化进程重要因素。”辉大基因杨辉博士告诉动脉网,“国内从事AAV等病毒的工艺开发CDMO公司发展的比较晚,在人才和技术的积累上远远不及国际水平,很难满足从研发到落地工业级别的生产需要,只有病毒工艺开发成熟后,市场上基因编辑技术的开发才能更快的推进,基因治疗的管线的也才能更快的落地。”

 

国内基因治疗行业想要赶超欧美是有一定难度的,如果想要摆脱永远“Follow”的局面,并且在未来商业化时候绕开欧美DNA编辑工具专利的限制。杨辉教授建议道,国内基因治疗行业可以从底层的“递送技术”和“编辑工具”两个层面进行弯道超车。因为对于DNA编辑技术,我们无法绕过国外专利技术保护,企业再去改造,未来还是会受到IP的限制。因此,可以看见目前的基因治疗替代疗法,国内创新的门槛变得非常高,赶超欧美的机会也变得更少。


4疫情之下基因治疗国际赛道热度不减,国内赛道涌入16亿资金


2020年是医疗产业特殊的一年,新冠疫情刺激了与COVID-19相关的医疗检测、护理业务得到了爆发式的增长,但对于非COVID-19相关护理的周边医疗产业却遭受了巨大的冲击。根据ResearchAndMarkets的《基因治疗-全球市场轨迹与分析》报告统计,2020年全球基因治疗市场萎缩了13.6%。

 

在这样的“酷暑严寒”之下,也有基因治疗企业砥砺前行,在寂静的2020年传来声声捷报。

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2020年国内基因治疗行业的融资情况(数据来源:动脉橙数据库)

 

从今年基因治疗赛道的融资情况来看,和元生物的表现异常突出,分别在2020年的7月7日和9月23日完成了约2亿元的pre-C轮和超3亿元的C轮融资,融资轮次和融资金额在业内名列前茅。

 

和元生物是一家成立于2013年的细胞及基因治疗CDMO企业,公司以基因治疗重组病毒研发及生产为核心业务,专注为生物医药领域提供优质产品和技术服务。目前,该公司旗下拥有生命科学基础研究服务、基因治疗药物孵化、临床级重组病毒产业化制备三大业务版块。在基因治疗领域里,该公司主要能够提供病毒载体研发服务等技术支持。

 

“今年以来,国内狭义的基因治疗赛道(不包括溶瘤病毒/RNAi等)上已有10余起融资事件,可见资本关注度非常高,布局赛道意图明显。甚至,部分基因治疗企业已经出现了较高估值。”青桐资本投资总监周毅慧告诉动脉网,“我们在项目推进的过程中,明显感受到了基因治赛道的热度,企业对投资人基本上是‘供不应求’、应接不暇,企业对于融资的时间节奏也在不断缩紧。”

 

“预计明年,资本对基因治疗的关注会延续今年的热度。青桐资本也持续看好该赛道,我们期待赛道内的企业能有良好的推进发展。”青桐资本投资总监周毅慧总结道。目前,中国大多数基因治疗企业的管线项目仍处于研究者发起的临床/临床试验早期阶段,产品获批上市仍然需要较长时间。

 

而反观国外,欧美基因治疗公司临床进展较快,仅在今年就有10家公司陆续发布了旗下基因治疗管线的最新进展。

 

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2020年国际基因治疗行业临床管线最新进展(数据来源:动脉橙数据库)

 

2020年1月,Abeona Therapeutics宣布获IRB批准,启动基因疗法EB-101管线的III期VIITAL试验,以治疗隐性遗传性营养不良性大疱性表皮松解症(RDEB)。

 

2020年2月,基因治疗公司Asklepios BioPharmaceutical宣布旗下管线NAN-101临床Ⅰ期首位患者已接受治疗。NAN-101是一种基因疗法,旨在激活蛋白磷酸酶抑制剂1(I-1c)来抑制蛋白磷酸酶1(PP1)的活性,从而治疗充血性心衰(CHF)。

 

2020年3月,Editas Medicine和Allergan联合宣布,名为Brilliance的1/2期临床试验已完成首例患者给药。这是基于CRISPR基因编辑技术的AGN-151587(EDIT-101)管线,用以治疗Leber先天性黑朦10(LCA10)患者。

 

同月,辉瑞旗下基因治疗管线PF-06939926宣布进入临床Ⅲ期,以治疗疗杜氏肌营养不良疾病,该管线是一种利用腺相关病毒血清型9(AAV9)作为载体的基因替换治疗。

 

2020年7月,Spark Therapeutics公司公布了旗下在研基因疗法SPK-8011在治疗血友病A的1/2期临床试验中的最新数据,在12例接受3种不同剂量基因疗法治疗的患者中,随访2-3.3年之后,患者年出血率(ABR)降低91%,凝血因子VIII输注量降低96%,患者的凝血因子VIII表达稳定持久。

 

2020年8月,基因治疗公司Adverum Biotechnologies自主研发的玻璃体腔内注射(IVT)基因疗法ADVM-022迎来了喜讯,其治疗湿性年龄相关性黄斑变性(wet-AMD)Ⅰ期试验结果显示,在需要频繁注射抗血管内皮生长因子(VEGF)的患者中,经过低剂量和高剂量ADVM-022单次治疗大幅降低了年化抗VEGF注射频率。

 

同月,美国生物技术公司 American Gene Technologies宣布获得了美国FDA批准,可以开始一项名为AGT103-T细胞产品的Ⅰ期临床试验,目的是通过基因疗法来消除艾滋病感染者体内的HIV病毒。

 

2020年10月,Intellia Therapeutics宣布,MHRA授权该公司启动1期临床试验,将评估其基因编辑疗法NTLA-2001在治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性合并多发性神经病(hATTR-PN)的效果和安全性。

 

2020年11月,基因治疗公司uniQure公布了AMT-061治疗B型血友病患者的关键Ⅲ期临床试验数据,结果显示给药后AMT-061的耐受性良好,无治疗相关的严重不良事件,72%的患者(39/54)报告没有出血事件,FIX替代疗法的年平均使用量下降了96%。AMT-061是一款基于腺相关病毒5(AAV-5)的基因疗法,单次给药可使因子IX(FIX)持续增加到功能治疗水平。

 

基因治疗新药上市方面,今年11月,GenSight Biologics公司旗下基因药物Lumevoq在欧盟的上市申请得到受理,已经进入了审查程序,相信不久将会迎来好消息。

 

此外,去年在美国上市的诺华基因疗法Zolgensma今年也获得EMA及日本厚生劳动省的上市批准,以治疗2岁以下的脊髓性肌萎缩症(SMA)儿童患者,正式步入日本SMA市场。

 

同样,随着基因治疗热度的不断提升,一些大型跨国药企也开始通过收购等方式把基因治疗纳入自己的管线布局当中

 

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2020年国际基因治疗行业收购/合作最新进展(数据来源:动脉橙数据库)

 

2020年1月,日本药企住友制药(Sumitomo Dainippon Pharma)以30亿美元完成了对瑞士创新生物医药公司Roivant Sciences旗下五家Vant公司的收购,获得了基因治疗公司Spirovant Sciences旗下两款基因疗法SPIRO-2101和SPIRO-2102管线。

 

2020年2月,基因治疗公司Genprex宣布与匹兹堡大学达成一项糖尿病基因治疗的独家许可协议,将对胰腺细胞进行重新编程,以恢复其补充胰岛素的功能,从而治疗1型和2型糖尿病。

 

2020年3月,Biogen以约8亿美元的现金收购眼科基因治疗公司Nightstar Therapeutics,获得了眼科基因疗法资产NSR-REP1(timrepigine emparvovec)和NSR-RPGR。NSR-RPGR由含有密码子优化的人RPGR的AAV8载体(AAV8-coRPGR)组成。

 

同月, Abcam宣布对Applied StemCell用于生命科学研究和诊断市场的基因编辑平台和肿瘤产品组合进行资产收购。Applied StemCell是编辑细胞系市场领导者,致力于将基因组编辑技术发展为新型疗法,以促进药物开发。

 

2020年4月,索元生物收购基因治疗公司Tocagen旗下的基因治疗平台(逆转录病毒复制载体平台,RRV)及所有相关产品管线的全球权益(仅一个产品大中华区权益除外)。

 

同月,日本药企第一三共(Daiichi Sankyo)宣布与Ultragenyx制药公司达成战略合作,以非独家使用Ultragenyx的专有腺相关基于病毒(AAV)的基因治疗制造技术。第一三共将预付Ultragenyx 1.25亿美元,并在成功转让和销售由该公司制造的产品时额外支付2500万美元。

 

2020年7月,Biogen和哈佛大学的马萨诸塞州眼耳医院签署了一项专利协议,将开发治疗PRPF31基因突变导致的遗传性视网膜变性的药物。

 

2020年10月,拜耳(Bayer)宣布40亿美元收购美国生物制药公司Asklepios BioPharmaceutical,获得AskBio基因治疗平台的全部权利,AskBio加入拜耳新兴的细胞和基因疗法业务。

 

同月,诺华宣布以2.8亿美元的总价收购美国基因治疗公司Vedere Bio,以扩大诺华在基因和细胞疗法领域的优势,获得Vedere Bio公司全套的眼科疾病基因治疗平台。

 

2020年11月,优时比(UCB)公司宣布收购开发变革性基因疗法的初创公司Handl Therapeutics。同时,与临床阶段基因疗法开发公司Lacerta Therapeutics达成新的合作协议。新的收购和合作将迅速加快优时比在基因疗法方面的研发进度。

 

2020年12月,强生旗下子公司杨森制药收购了Hemera生物科学公司的HMR59基因疗法的专利权。HMR59是一次性的门诊眼球玻璃体内注射疗法,可用于治疗黄斑变性的地图样萎缩患者。


同月,礼来公司宣布以约10.4亿美元的价格收购基因治疗公司Prevail Therapeutics,该公司致力于为神经退行性疾病患者开发基于腺相关病毒9(AAV9)载体的基因疗法。此次收购将为礼来增设基因治疗临床管线,拓宽其在治疗遗传性神经退行性疾病的布局。

 

除了产业方面,今年科学家们对基因治疗前沿技术的科研热情持续不减,在今年利用基因编辑技术对抗艾滋病、癌症、肥胖、眼病等疾病的科研进展喜报不断,无论是发现的编辑SIV对抗免疫缺陷病(HIV)初显成效,还是利用CRISPR/Cas9系统在体内成功剪断癌细胞DNA,科学家们在基因编辑技术上的每一步小进展,终将汇聚成人类在基因治疗上的大跨步。

 

特别鸣谢

辉大基因创始人杨辉博士

青桐资本投资总监周毅慧

 

参考资料

《细胞转染方法比较》德泰生物

《Methods, Principles and Application of Gene Editing》Hans Journal of Biomedicine

注:文中如果涉及企业数据,均由受访者向分析师提供并确认。
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王婵

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