提供支持一头会跳舞的猪被写入了权威学术期刊《细胞》。
只是这“舞蹈”略显诡异，小猪站立不稳、四肢抽搐，看起来与“可爱”“有趣”等字眼毫不相干，整个场景与其说让观者叫好，不如说更让人感到困惑。
事实上，这也并不是真正的舞蹈，而这头会跳舞的猪是由中国科学院再生生物学重点实验室、暨南大学等院校科研人员组成的国际研究团队，于2018年，首次利用基因编辑技术（CRISPR/Cas9）和体细胞核移植技术，成功培育出世界首例亨廷顿舞蹈病基因敲入猪，以便精准地模拟出人类神经退行性疾病，以进行药物筛选，寻找治疗方案。
亨廷顿舞蹈症咋听上去富有浪漫情怀，实则是长期折磨患者的“死亡之舞”。1872年，美国哥伦比亚大学研究生乔治·亨廷顿（George Huntington）首次准确将其描述为一种典型的显性遗传病——如果父母有一人患，他们的子女有50%的概率患病；如果子女没有患病，则这些健康子女的后代也不会患病。
从那之后，业内和公众逐渐把这种病称为亨廷顿病，表现为短暂不能控制的装鬼脸、点头、手指跳动，随病情加重，不随意运动进行性加重，又因患者会出现典型的舞蹈样不自主运动、吞咽困难、构音障碍，这种病也被称为亨廷顿舞蹈症。
目前，亨廷顿舞蹈症的治疗主要是对症和姑息治疗，换言之，通过缓解患者的震颤（VMAT2抑制剂、安定类药物）和精神障碍（SSRI类、SNRI类药物），以改善生活质量，但仍无法根治或改变疾病的发展进程。
好在，科研与资本都在发力。
2024年1月，权威期刊《自然》上发表了关于亨廷顿舞蹈病的新突破：科学家驯服了致命的生物诱因。与此同时，一家研发反义寡核苷酸（ASO）疗法的公司Vico Therapeutics（下称Vico）宣布完成6000万美元B轮融资，专攻亨廷顿舞蹈症的根治。
因“死亡之舞”而汇集一堂的管理团队
Vico的两位创始人Josh Mandel-Brehm和Luc Dochez虽然位列官网的董事会成员画廊，却并不是C位。由于缺乏创立之初的细节报导，如今我们已经难以去验证两位创立者的所思所想，但两位创始人的任职经历颇有些“斜杠青年”的意味。
或许是为了攀登更多的高山，Dochez曾在多家企业供职，也未停下探索的脚步，细胞免疫治疗、肿瘤学小分子抗体药等都是他的探索领域；Mandel-Brehm 在担任Vico董事会成员的同时，还担任了CAMP4 Therapeutics首席执行官，巧合的是，CAMP4也是一家研发反义寡核苷酸疗法的公司。
而同时翻阅3位现任领导人的履历，我们很容易发现，“亨廷顿舞蹈症”赫然在目，惊人地一致。
2022年8月，Vico 正式宣布任命Micah Mackison为首席执行官，并表示他将为公司带来重要的生物技术和制药领导经验。
创始人团队，从左至右依次为Mackison、Datson和Schobel
在加入Vico之前，Mackison曾供职于一家RNA靶向基因治疗公司Locanabio，担任首席商务管兼战略与企业发展执行副总裁。在Locanabio任职期间，Mackison的主要贡献是建立一个专注于遗传神经系统疾病的部门。当然，就像Biotech企业高管多有MNC任职经历一样，Micah也曾在礼来和辉瑞担任公司财务职务。
此前，Mackison曾担任Lundbeck的企业战略主管，专注于神经科学领域。更早之前，他担任的是Ovation Pharmaceuticals的企业发展和并购总监，该公司是一家专注于神经科学的公司，推出了第一个针对亨廷顿舞蹈病的产品后被Lundbeck收购。
负责发现和非临床药物开发的首席科学官Nicole Datson博士和亨廷顿舞蹈症的渊源更早，和反义寡核苷酸的联系也颇深。
她在荷兰莱顿大学获得分子遗传学博士学位，并于2005年至2013年在莱顿大学医学药理学和人类遗传学系和莱顿大学医学中心担任助理教授。期间，她还领导了分子神经科学领域的一个研究小组，专注于识别大脑中应激激素控制的基因和通路，作为治疗与压力相关的大脑疾病的潜在药物靶标。
Datson拥有深厚的分子神经科学背景，是国际亨廷顿舞蹈病合作研究小组的成员，该研究小组早在1993年就克隆了亨廷顿舞蹈病基因。
与此同时，她在学术界和工业界拥有二十多年的临床前研究经验。在加入Vico之前，她于2015年至2019年在BioMarin Nederland担任药物发现和早期临床前开发高级总监。此前，她于2013年至2015年担任Prosensa Therapeutics临床前开发负责人，正是开发基于反义寡核苷酸的疗法。
首席医疗官Scott Schobel博士在加入Vico之前曾在罗氏担任集团医疗总监，期间，他率先领导亨廷顿蛋白研究项目到达临床终点，并参与主导了一个专项工作组，该工作组根据基础生物学生成了一个新的基于研究的亨廷顿舞蹈症分期框架，并将降低亨廷顿蛋白治疗的临床试验推进到3期。
在加入罗氏之前，在北卡罗来纳大学获得医学博士学位的Schobel是哥伦比亚大学医学中心的临床精神病学助理教授，专注于研究神经和精神疾病中的海马功能障碍。他还曾担任哥伦比亚大学医学中心预防和评估中心医疗主任，该中心是一家临床服务机构，致力治疗有精神障碍的高危人群（尤其是青少年）。
VICOMER™RNA调节平台：由亨廷顿舞蹈症展开
Vico选择亨廷顿舞蹈症作为专攻病种的举动或许不难理解：亨廷顿舞蹈病是由单基因突变导致的神经退行性疾病，是一个理想的疾病模式，也是研究多基因突变病症的基础。此外，阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等都属于神经退行性疾病。这些疾病由于缺乏合适的动物模型进行药物筛选，目前尚无有效的根治方法。
以亨廷顿舞蹈症为例，其诱因为患者机体中制造亨廷顿蛋白的基因发生突变，这种突变会让亨廷顿蛋白变大而且更易于积累。研究认为，亨廷顿蛋白粘度的增加会促进亨廷顿患者脑细胞死亡。随着疾病发展，患者的运动、学习、思维和情绪等多种行为能力会逐渐退化。
Vico的VICOMER™平台，是一个旨在调节RNA的反义寡核苷酸平台。我们可从基因的作用来入手理解。
人体基因由DNA组成，DNA中包含有促进细胞发挥功能的特殊代码，利用这种信息其就能够制造维持细胞功能的多种蛋白；而反义寡核苷酸则能够干扰DNA和蛋白质之间的关键阶段，即DNA被转化成为信使RNA（mRNA）的过程。
mRNA与DNA类似，但稳定性弱于DNA。此外，二者在化学特性上有着明显的不同，mRNA能够作为制造蛋白质的模板，如果去除了mRNA，蛋白质就无法被制造产生。也就是说，人类机体的mRNAs的一个重要特性就是含有精确编码每一种蛋白质的特殊代码，这就意味着设计出的反义寡核苷酸能靶向作用蛋白质的产生。
Vico的VICOMER™平台主要靶向三核苷酸重复序列扩增（Trinucleotide repeat expansion, Triplet repeat expansion），也称三核酸重复序列扩增、三核苷酸重复扩增、三核苷酸扩增等，是一种可能导致三核苷酸重复序列疾病的DNA突变。在动态遗传学中被称为动态突变。
VICOMER™平台，来自Vico官网
三核苷酸重复序列的重复次数与脊髓小脑性共济失调1型、3型、亨廷顿舞蹈症等一众三核苷酸重复序列疾病的病程、危重程度、发病年龄正相关；与此同时，这类疾病也被称为多聚谷氨酰胺（polyglutamine，PolyQ）疾病。
目前，VICOMER™平台已被证明可以优先降低突变体聚谷氨酰胺的水平，主要候选产品VO659目前正处于1/2a期临床开发阶段，用于治疗脊髓小脑共济失调1型、3型以及亨廷顿舞蹈症。据Vico对外的报导，这是临床上用于靶向治疗由三核苷酸重复序列扩增引起的9种已知多聚谷氨酰胺疾病的首个反义寡核苷酸药物。
Vico管线，来自Vico官网
根据Vico的公开消息，其在2024年开年获得的融资资金将用于加快推进主导项目VO659，并继续评估该试验旨在评估轻度至中度脊髓小脑共济失调1型、3型和早期亨廷顿舞蹈症患者鞘内注射多次递增剂量VO659的安全性和耐受性，受试的首例患者已经于2023年4月接受给药。
撬动86亿美元市场
自1998年全球首款反义寡核苷酸药物获批至今二十余年，小核酸药物的研发也经历退市低谷，但凭借相对传统药物具备的靶点筛选快、研发成功率高、治疗领域广、药效长、耐药率低等优点，近几年逐渐迎来快速发展，反义寡核苷酸药物、siRNA药物等小核酸药物接连不断问市，为缺乏有效治疗手段的遗传病和罕见病带来曙光。
根据Evaluate Pharma和BCG分析，2024年全球小核酸市场规模将会达到86亿美元。未来随着临床阶段小核酸药物的不断上市，针对患者群体较大的适应症药物，将进一步驱动市场快速发展。
而得益于Vico这样的公司加入亨廷顿舞蹈症的根治疗法研发，市场的预期也愈发倾向乐观。此外，由于亨廷顿舞蹈症发病率逐步上升，且在北美地区变得愈发普遍，对有效治疗的需求将随之增加，从而推动整个市场的增长，也有望吸引更多科研人员和企业加入研发队伍。
目前，针对亨廷顿舞蹈病在内的神经退行性疾病的根治疗法并未真正进入成熟阶段，未来几年内，也难以断言研究人员所开发的药物势必能从源头上减缓疾病进展，但单单是科研与市场在助推的、在神经退行性疾病中进行的一系列临床试验就提供了新的希望。
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