比尔·盖茨加入投资的公司，让精神病患者一周只吃一次药

一个臃肿羸弱的人躺在沙发上，沉默不语、眼神呆滞。

表面上看，这可能只是一个疲劳过度的普通人。可实际上，眼神呆滞是因为视力退减，已经到了罹患糖尿病的边缘；沉默不语是因为同时承受着胸痛、精神错乱、恐慌和紧张；而身体上的肥胖，则极有可能是抗精神病药物恶性综合征的体现。

这是北美当前最负盛名的独立调查记者之一——罗伯特·科尔克（Robert Kolker）于2020年出版的非虚构作品《隐谷路：一个精神分裂症家族的绝望与希望》（Hidden Valley Road： Inside the Mind of an American Family，下称《隐谷路》）中的精神分裂患者。这位曾记录了革命性基因编辑技术CRISPR发展史的非虚构文学作家以他特有的笔触、多线并进的叙事方式，回叙了一个精神分裂症家庭希腊悲剧般的一生，以及美国上世纪精神分裂症治疗的曲折发展史。

根据科尔克的叙述，上世纪中叶，对精神分裂症不胜其弊的治疗手段也是书中家族悲剧的始作俑者之一，这或许在医疗领域中，也是让人感到吊诡的所在。好在，随着治疗技术革新、医疗界和社会的认知逐步提升，尽管病因未明、药物疗效有限，精神分裂症患者已无需在黑暗中摸索。

只是，新的问题随之诞生。

作为精神障碍疾病中的重性疾病，精神分裂症因患者治疗依从性低而导致的复发率高、病情反复成为疾病治疗中的一大难点：当前，口服抗精神病药物是主流疗法，但仍有高达70%的精神分裂症患者在出院两年内出现不依从情况，而中断治疗是疾病复发的首要风险。

临床上也有一些解决患者依从性低的办法，如通过设计患者日志监控患者按时服药，或通过抽血检测患者血液中的相应指标来监测服药情况；近年来，数字健康的兴起也让用药管理App走进医生和患者群的视野。

与此同时，也有一种观点认为，从药物的角度去解决依从性低的问题是更为行之有效的办法，例如，借助长效注射制剂、长效口服制剂等，让患者一周、乃至一个月只用吃一次药。

这也是刚刚完成1.1亿美元E轮融资的Lyndra Therapeutics（下称Lyndra）所专攻的方向。

两度换帅，南非的“工厂学徒”和美国中部“小镇女孩”

浏览Lyndra的公司官网，会发现董事会一栏，传奇的罗伯特·兰格立于C位。

事实上，Lyndra的LYNX™长效给药平台就是出自罗伯特·兰格和麻省理工学院教授Giovanni Traverso在实验室发明的技术，在设计、工程和材料科学方面有50多项专利创新，可大幅减少给药次数，Lyndra正是拥有该实验室的独家技术许可。

Tyler Grant博士和Rosemary Kanasty博士在麻省理工学院兰格实验室与兰格合作，分别完成了博士后和博士研究，两人在完成LYNX™药物输送系统的研究后正式加入由Polaris Partners 管理合伙人、法学博士Amy Schulman（现任Lyndra董事会成员）牵头的初创企业Lyndra，成为创始团队成员。

与其他创始人直接管理公司日常经营的创新药企业不同，Grant和Kanasty并未继续在Lyndra任职，至于Lyndra本身，作为一家走到E轮的药物递送技术研发公司，还在吸纳不同的人才加入。

2023年，在卸任Lyndra的首席执行官之前，Patricia Hurter博士曾对外介绍使用激光焊接工艺和挤压塑料部件来组建的LYNX™药物输送平台，并指出，药物本身的“焊接点”是关键功能之一，且焊接质量必须优秀，这样才能保证Lyndra的给药技术能在一周、未来能在一个月内稳定释放药物。

Hurter的措辞听起来似乎与制造业的亲缘关系更近，这并不奇怪。Hurter在南非长大，在她10岁时，她父亲开始了自己的替代燃料生意，并怂恿Hurter在假期期间来工厂实习。他甚至让Hurter参与到工厂正在解决的科学和工程问题中，因此Hurter接下来了各种奇怪的任务，例如开发一种从椰子中提取优质椰子油的工艺。

这种解决实际工程问题的理念贯穿着Hurter的职业生涯。在她的领导下，Lyndra将LYNX™长效口服给药技术推进到关键试验阶段，并建立了GMP生产设施；同时，为了达到目标效果，Hurter结合多个高科技行业的制造工艺，以实现在设计、工程和材料科学方面的创新。

接任Hurter首席执行官岗位的Jessica Ballinger也并非Lyndra创始团队成员，2016年加入Lyndra，于2018年晋升为首席运营官，于2021年担任总裁。在很长一段时间内，Ballinger一直是Hurter一天中的首个交谈对象。

或许很难想象Ballinger成长自圣路易斯东部，一个仅有700人的蓝领小镇，来自一个退役军人家庭，并常常需要依靠福利维持生活。Ballinger也是家中第一个上大学的人，且仅用了三年时间就在伊利诺伊大学获得了生物化学理学学士学位。

在25年的职业生涯中，Ballinger已经为超过 15 种前沿患者疗法的开发和商业化做出了贡献，并曾在百健和辉瑞担任领导职务，负责以患者为中心的技术开发组织。

就在Ballinger就任Lyndra首席执行官几个月后，Lyndra完成1.01亿美元的E轮融资。

据悉，该轮融资由Sarissa Capital领投，Sun Pharma和Polaris Partners参投，融资资金将用于支持Lyndra产品线的开发，包括即将完成关键性3期研究的长效口服利培酮（LYN-005）。此外，作为融资的一部分，Sun Pharma将获得在包括巴西和印度在内的六个国家生产和销售长效口服利培酮（LYN-005）、长效口服达帕格列净（LYN-045）和长效口服阿立哌唑（LYN-006）的独家许可，以待这些候选研究产品的进一步临床开发。

LYNX™药物递送平台

2024年1月4日，Lyndra宣布STARLYNG-1（LYN-005-C-301）试验的积极数据，试验比较了长效口服利培酮（LYN-005）与速释利培酮的药代动力（PK）特征，其中，速释利培酮会每日发放给患有精神分裂症和分裂情感障碍的成年患者，而长效口服利培酮则是每周服用。据悉，该研究计划共有90名参与者，并在46名参与者中进行中期分析。

在中期分析中，试验达到了预先指定的主要终点；还达到了安全性和阳性和阴性症状量表（PANSS）评分（用于衡量精神分裂症症状严重程度的评分）的次要终点。有了这些积极结果，试验提前终止。

LYNX™药物递送平台介绍

Lyndra的LYNX™药物输送平台是经过彻底改造的药物，旨在通过标准尺寸的胶囊、以口服形式提供长效治疗。LYNX™药物输送平台的工作原理如下：

图片来自Lyndra官网

首先，从外形上看，LYNX™药物输送平台和普通药物胶囊没有任何不同，不过包含在胶囊中的不是粉末或药物颗粒，而是一种有6个含药臂与柔性核心相连的、像海星一样的药物递送装置，可以折叠后装在标准口服胶囊内。

其中，药臂由热熔挤出工艺制造，连接含药臂的核心是通过注射成型制造的，整个药物递送装置使用源自电子微芯片制造的拾放机器人制造技术进行组装。

患者服用长效胶囊后，胶囊外壳溶解，同时胶囊内的药物递送装置展开折叠，形成海星状。这种形态有助于使剂型在人体胃中持续递送药物一周或更长时间，而不会直接进入幽门（胃和小肠之间的开口），过早被排泄掉。

图片来自Lyndra官网

给药结束后，这些连接到柔性核心的药臂会逐步软化，最后崩解。这些成分随后可以顺利穿过幽门，安全排出体外。

对于患者和护理人员来说，LYNX™药物输送平台可能比目前的立即释放或缓释口服制剂持续更长时间，并且在药代动力学方面表现更好。此外，以利培酮为例，每周服用一次也并不会影响耐受性。

Lyndra现有管线

Lyndra成立之初，主要专注于研发精神疾病、心脏代谢疾病和其他目前无法满足患者需求的疗法。目前，Lyndra率先推出了首个口服、超长效的缓释疗法，能够让患者每周、而不是每天服药。

长效口服利培酮（LYN-005）是Lyndra目前的主要候选产品的其中之一。

目前，利培酮是精神分裂症患者最常用的治疗药物之一。但对于中枢神经系统疾病患者及其护理人员来说，遵照处方服用药物很难，一旦擅自停药，就会增加复发和住院的风险，也会严重影响生活质量。而通过大幅降低给药频率，Lyndra的长效口服疗法有可能提高依从性、防止复发并改善疗效，也有助于患者早日摆脱日常服药的负担。

Lyndra还计划在2024年启动一项关键安全性研究。这项双盲研究将比较每周口服长效利培酮与每日（立即释放）药丸的安全性。

Lyndra同时还在研发心血管疾病、阿片类药物使用障碍、女性健康（避孕）和疟疾的长效口服疗法。其中，针对阿片类药物使用障碍的长效口服左旋美沙酮（LYN-014）已获得 FDA 针对该适应症的快速通道指定。

Lyndra主要管线，图片来自Lyndra官网

长效制剂抢滩登陆

抗精神分裂药物的研发，已经经历了三代迭代：从典型抗精神病药，到以氯氮平、利培酮、奥氮平为代表的第二代药物，再到多巴胺受体激动剂；药物迭代更新，痛点却一直存在。

市场份额方面，以国内为例，随着国家集采的深入推进，外企普通剂型的市场份额被慢慢挤占，转为聚焦难度更高的长效剂型药物，除了提高患者依从性、降低精神分裂症患者的住院率外，长效制剂也是延长专利过期药物生命周期的重要手段。 

跨国巨头依旧占据优势，强生棕桐酸帕利吸酮长效制剂销售额近十年一直保持强势增长，国内绿叶制药，丽珠医药等企业近年也实现了长效剂型上的突破。

精神分裂症长效制剂也面临药物同质化严重的问题，Karuna等公司的新靶点产品已经进入临床后期阶段，国内的再鼎医药、索元生物等企业也以引进或自研的方式开发精神分裂症新药，Lyndra的药物递送创新只是其中的一种，但应用前景和适用病种范围可期。

《隐谷路》中因种种因素停药的患者，除了精神分裂症的反复之外，在后期还被各种并发症所折磨，其惨状成为书中难以磨灭的形象。或许，有朝一日，得益于像Lyndra一类公司的创新技术，类似的悲剧不会再上演。