专访hiPSC技术国际首创人之一俞君英博士：实现iPSC细胞治疗成药性的关键何在

自2007年hiPSC技术建立以来，干细胞疗法和再生医学领域取得了很多重大进展。时至今日，这项技术已历经近17年的发展历程，为细胞治疗的迭代和发展提供了新的视角，也在短时间内为破译大量疾病的病理机制和治疗提供了新的机遇和启示。

国内外，众多企业致力于布局iPSC细胞治疗。美国和日本是这一领域的探路者，中国虽起步稍晚，但随着近几年国内生物医药的蓬勃发展，和行业对iPSC产业的支持，多家企业与机构积极布局，研发进度不输国际药企。

不过，值得注意的是，iPSC细胞治疗虽然潜力巨大，但仍处于早期发展阶段，在向临床转化的道路上，这一疗法被制备环节、生产工艺和安全性等问题所阻碍，其成药性和有效性都需要得到进一步验证。

动脉网持续关注iPSC细胞治疗发展动向，希望能够深入洞察iPSC行业的前景与挑战。我们邀请到中盛溯源创始人兼首席科学家俞君英博士，与她探讨了当下iPSC行业的现状、亟需解决的问题和未来的发展方向。

俞君英博士是hiPSC技术国际首创人之一，也是干细胞疗法领域的颇具代表性的科学家之一。她曾师从“人类胚胎干细胞之父”Dr. James Thomson进行体细胞重编程的研究，并在2007年，以第一作者和共同通讯作者身份，在《科学》杂志上首次报道了在体外培养条件下将人类皮肤细胞成功转化为iPSC的重大研究成果。紧接着在2009年，再次在《科学》杂志上刊登开辟性新成果，首次实现了无病毒载体制备人类iPSC，打开了hiPSC来源细胞产品临床应用的大门。俞君英博士对iPSC细胞疗法有着深刻且独到的见解，借此机会，动脉网将依次发布三篇专访文章，对iPSC产业进行深入探讨。

中盛溯源创始人兼首席科学家俞君英博士

动脉网：您是hiPSC技术的国际首创科学家之一，这项技术从2007年到现在已经有17年的时间，您对iPSC技术成药性的前景有怎样的理解？

俞君英：目前为止，当我们看医药史的发展时，会发现小分子药物、抗体药物、核酸药物等都有了更加成熟的发展，但很多疾病是这些药物无法治愈的，所以需要更加复杂或者更加创新的药物形式出现，细胞药物就是其中之一。

iPSC技术的发展，成药化是其必然方向。像造血干细胞移植、神经细胞治疗帕金森、胰岛细胞治疗糖尿病等在临床上已经得到了充分验证。但从成药的角度来讲，这些成体来源的细胞太复杂了，不同供体、不同组织来源的细胞存在异质性，此外，像胰岛供体来源有限，异体移植需要长期服用免疫抑制药物以避免排斥，所以细胞质量、细胞数量和免疫配型是细胞治疗一直以来面临的问题，我们做iPSC就是想解决这些问题。

对于细胞疗法来说，最重要的就是在临床前端如何获得质量保证和数量充足的细胞药物，多能干细胞技术就是比较理想的细胞治疗平台，能够在体外批量生产质量稳定的细胞，解决了成体来源细胞疗法一直以来面临的细胞质量和细胞数量问题。

就免疫配型问题来讲，我们可以制备超级供体iPSC，也可以通过基因编辑制备通用型的多能干细胞。到目前为止，多能干细胞，尤其是iPSC, 是唯一具备解决细胞质量、细胞数量和免疫配型问题的技术平台，因此，从成药性来讲，iPSC来源的细胞治疗产品具有非常强的成药属性。

iPSC技术路线 

但是，iPSC成药还是存在很多技术壁垒的，虽然现在很多iPSC来源细胞种类已经上临床了，但是并不意味着其技术就成熟了，技术会随着临床的进展而不断提升成熟。

动脉网：目前iPSC技术正在开展临床的细胞种类和适应症有哪些？

俞君英：目前iPSC 细胞药物主要主攻再生医学、肿瘤疾病、抗炎修复等领域的疾病，这也是大家聚焦的三大方向。其中大家最关心的就是再生医学领域。

哪种细胞类型适合治疗哪种适应症，需要我们能够明确知道该疾病是哪种细胞受损伤导致的。比如I型糖尿病的发生是胰岛细胞受损导致的，帕金森病与多巴胺能神经细胞的损伤和死亡有关。若人体中的很多疾病是明确知道受影响的细胞种类的话，就有希望通过iPSC技术体外制备相关细胞来治疗疾病。

iPSC细胞疗法具有非常广泛的可能性和应用场景。但是从药企开发新药的角度来讲，想要推动最后成药，需要考虑两点：一方面，要具备技术可行性，即企业能够生产出质量稳定的细胞产品；另一方面，则要考虑市场的广阔性，对于药企来说，能够选择患病人群较大、市场较广阔但目前还没有有效治疗方案的适应症，才是更有逻辑的选择。

动脉网：iPSC技术的重编程方法是大家最关心的一个问题，您对各种重编程的技术怎么理解？重编程作为核心技术之一其未来的开发方向在哪里，不同重编程技术对衍生细胞的成药性究竟有哪些影响？

俞君英：对于iPSC细胞疗法要选择哪种重编程技术，最主要是看哪种方法能够获得高质量的iPSC，保证其成药性。实际上条条大路通罗马，能够获得高质量的iPSC是最重要的。从药物研发来讲的话，临床应用要考量获益和风险之间的平衡，选择iPSC重编程方法，你要评估每个方法的优缺点，兼顾重编程细胞的安全性和质量稳定。

目前，除了病毒载体的整合重编程技术外，还有质粒、转座子等非病毒载体的整合重编程技术，游离型质粒、mRNA、蛋白、化学小分子为代表的非病毒非整合重编程方法也十分受欢迎，各种新技术层出不穷，致力于更有效地解决iPSC的成药性问题。

各类重编程技术各有优劣，如病毒载体的重编程技术可实现高效重编程，但残留的病毒存在被重新激活的风险；非病毒介导的整合重编程方法的安全性更高，但iPSC重编程效率相对较低；对于化学小分子重编程，操作简单、可控性高，但需要重点考察所选择的小分子是否会影响细胞基因组的稳定性、导致基因突变。

动脉网：行业时常担心iPSC技术的致瘤风险，您如何看待这一问题？

俞君英：不光是iPSC，致瘤性是所有细胞治疗都要面对的问题，尤其是在细胞经过长期的体外培养后。

但是考虑到iPSC技术细胞致瘤性来源，可以通过几个方面来进行控制。一方面，多能干细胞的残留会引起致瘤风险；同时在细胞分化过程中，可能会存在前体细胞残留较多的情况，像神经干细胞，它的扩增能力比较强，若过度扩增，也可能会导致肿瘤的形成；另一方面，细胞培养过程中产生的基因突变也是致瘤的原因之一。这些可以通过灵敏度较高的检测方法来检测细胞产品中多能干细胞残留、目标细胞纯度、细胞基因组稳定性、以及动物体内成瘤试验来最大限度的降低风险。比如，iPSC细胞产品需要通过移植到免疫缺陷型动物体内长时间观察其有没有成瘤的可能性，这样可大幅降低成瘤风险。

不同细胞产品的致瘤风险是不一样的，针对每一款产品，它的风险都需要仔细分析。

动脉网：目前不少企业对利用iPSC来源多巴胺能神经前体细胞（iDAP）治疗帕金森进行了布局，中盛溯源也是其中之一，当时的考量是什么？

俞君英：我们在2016年成立之时就确立了iDAP管线，将帕金森作为重点布局的适应症。首先从市场上来讲，帕金森是目前为止世界上都没有攻克的医学难题，且现在帕金森患者越来越多，也越来越年轻化；从临床上来讲，从80年代开始已经有用流产胎儿中脑组织移植治疗帕金森的案例，有的患者展现的疗效非常好，临床端的概念验证已经完成了；从技术角度来说，2011年的时候，多能干细胞定向分化为中脑多巴胺能神经元技术路线就比较确定了，综合考虑无论是从技术可行性还是市场来看都是符合我们管线立项考虑的。

动脉网：针对iDAP管线，目前国内外都有哪些企业进行了布局？

俞君英：国际上，拜耳全资子公司BlueRock Therapeutics进行了布局，他们的帕金森干细胞疗法在Ⅰ期临床中已显示出了安全性和耐受性。在国内，除中盛溯源外，睿健、跃赛、士泽等创新药企同样进行了布局。

动脉网：您如何看待BlueRock Therapeutics的产品和临床数据？

俞君英：BlueRock在去年公布了Bemdaneprocel的临床Ⅰ期数据，目前来看，它的用药剂量还比较小，主要是进行安全性测试，所以临床Ⅰ期数据显示了这款药的安全性，但是有效性如何还需等待，需要看他们提高剂量后的药物疗效。

动脉网：国内不同机构都有iDAP产品管线，纵观国内外不同分化的技术体系，您怎么理解来自不同机构的iDAP产品的工艺和产品特性？

俞君英：我们在2016年回国的时候，美国、欧洲、日本等地就有相关的干细胞疗法行业会议，共同讨论iDAP的生产工艺和进展，那时iPSC的生产工艺已经相对比较成熟了。

但是从药品工艺开发来讲，技术是在不断更新迭代的。一款药物在动物实验中有效，并不代表其进入临床就能同样有效。细胞药物作为一种活药物，并不能像其他药物一样通过结构、基因序列等直接定义一款产品。以帕金森病为例，发病机制已经清晰，但是iDAP药物到底需要具备什么样的关键质量属性以确保其移植后在体内有疗效，仍然需要更深入的探究。目前不同机构的iDAP产品的生产工艺和产品特性各有特色，一家机构iDAP产品临床试验的失败并不能预示别的机构iDAP产品的临床表现。最重要的是这些产品临床数据的积累能帮助我们发现与有效性相关的更精确的关键质量属性，从而进一步提升iDAP制备工艺和产品的临床有效性。

动脉网：所以，您认为iDAP最重要的质量属性有哪些？

俞君英：对于帕金森病，我们知道其细胞产品需要表达TH、FOXA2等常规标志物，但是是否还需要其他特性来定义这款iDAP产品还需要探索。

早期时，行业通过提高TH的表达比例来保证其细胞质量属性，在2011年到2015年之间，动物实验做细胞移植时，体内能存活下来表达TH的移植细胞比例仅在5%-10%之间，比例较低。

保证TH纯度只是一方面，在临床中能否保证移植细胞达到疗效至关重要，现在iDAP产品还处于早期阶段，目前的研发工作都是基于我们现在对帕金森病的理解和标志物的表达，但是这些标志物是否充分，只有上了临床进行验证才知道，很多时候动物实验的治疗效果很难在人身上重现。

动脉网：与其他iDAP管线相比，中盛溯源的iDAP管线有哪些独特的开发考量、工艺和质量优势，是如何进行差异化定位的？

俞君英：我们首先进行了生产工艺的原创创新，已经在去年申请了两个新的PCT专利，我们目前的工艺相较于传统意义上的工艺进行了很多的改进，能够生产出纯度更高、移植后生物学功能更优的多巴胺能神经前体细胞。

保证高纯度的同时，我们的iDAP药物直接是通用型的细胞治疗产品，在超级供体iPSC的基础上进行基因编辑来生产的多巴胺能神经前体细胞可以适用于所有人，总的来说就是高纯度的通用型细胞疗法。

iDAP在移植后高比率成熟为TH+多巴胺能神经元，来自：中盛溯源

动脉网：您此前提到iPSC技术想要解决成药性问题，免疫配型是关键之一。能否请您介绍下国际上怎么解决iDAP产品的HLA配型的问题？您有何考量？

俞君英：解决免疫配型问题，最理想的移植供者应具有完全相同的HLA配型，但在临床上可遇不可求。国际上都在寻找超级供体来解决这一问题，超级供体的细胞进行基因编辑后，在细胞移植时能覆盖高数量的受体人群，像日本、美国、英国、韩国等国家，都在建设超级供体hiPSC细胞库来解决HLA配型问题。

我们也已在这一领域进行了布局，目前，我们已陆续成功制备存储30个超级供体iPSC细胞株，估算可覆盖约50%全国人口，即7亿中国人群，并建立了临床级hiPSC制备与建库的标准化方案和质控标准。

动脉网：iDAP细胞药物治疗帕金森病虽然潜力巨大，但是否也面临不少难题？您将如何领导研发团队去解决这些问题？

俞君英：这么多年来，iDAP治疗帕金森在国外也刚刚上临床，一方面的挑战是保证细胞产品的质量稳定、高纯度的细胞、并且能够解决免疫配型的问题，这属于CMC问题。另一方面，则需要考虑临床端如何将这些细胞移植输注至中脑进行治疗，避免注射操作层面引起炎症反应的同时保证移植细胞最大程度的存活，这些都需要进行摸索。

我们除了不断迭代生产工艺技术提高细胞纯度外，临床端我们也在努力寻找有中脑注射经验、手术经验的医生进行合作，希望通过他们丰富的临床经验来确保产品更佳的治疗效果。

近年来，iPSC作为底层技术，其关注度持续上涨，且随着细胞治疗药物的上市，在市场发展中迸发出巨大潜力。iPSC成药将是其技术不断更迭后的必由之路，但在这一过程中，如何获得质量保证和数量充足的移植细胞至关重要，解决细胞来源、保证质量稳定、攻克免疫配型难题将成为推动iPSC成药的关键。

对于更加细分的治疗帕金森的iDAP赛道，其成药性同样处于早期探索阶段。iPSC技术的成熟将为iDAP疗法的发展保驾护航，而未来的临床进展将是验证和提升其有效性的有力保证。