管线被BMS收购，聚焦蛋白降解剂+ADC，这家公司如何研发下一代ADC？

随着临床试验数量的爆炸式增长和下一代药物的兴起，不少制药公司纷纷将ADC药物添加到其产品组合中。

第一个涉及ADC的临床试验在2000年首次获得批准，用于治疗急性髓系白血病 (AML)。2019年，Enhertu首次获得批准，适用于乳腺癌、非小细胞肺癌和胃癌，这为ADC的发展带来了里程碑式的意义。

Orum Therapeutics的首席执行官Sung Joo Lee指出，Enhertu的成功是下一代 ADC的推动力。而下一代ADC，也需要克服当前ADC药物的挑战。

比如如何解决毒性和肿瘤微环境的困扰。宾厄姆顿大学药学和药物科学学院副教授 Nathan Tumey表示，关于 ADC 毒性的驱动因素仍然存在很多问题。此前，人们认为主要原因是过早释放有效载荷，但他表示这不再被认为是主要或唯一的问题。“即使非常稳定的ADC也存在毒性问题，了解 ADC 毒性的分子基础将是向前迈出的重要一步。” Tumey 说。

ADC需要面对的另一个挑战则是实体瘤中肿瘤特异性抗原的数量有限。因此，下一代ADC将以更加创新和迭代的形式出现。Tumey表示，下一代 ADC 与目前市场上的 ADC 的区别在于，它结合了新的功能，包括位点特异性缀合、新的有效负载机制和新的抗体格式。这些功能通常旨在扩大治疗窗口或推动新的治疗适应症。

其中，韩国药企Orum Therapeutics致力于开发新一代ADC药物，他们聚焦蛋白降解剂与ADC的结合，产生广泛的高度差异化的候选产品组合，为患者带来更多治疗选择和方法。

 Orum Therapeutics成立于2016年8月，总部位于韩国大田。该公司致力于开发新型治疗性抗体（Cure Antibody），并利用其开发的Oromab平台探索癌症和罕见疾病的新疗法。Orum的目标是通过抗体药物抑制基因（如RAS基因）突变。研究表明，RAS基因突变与肺癌、胰脏癌和大肠癌的发生密切相关。

Orum拥有专业的抗体研发团队。该公司创始人兼首席执行官Sung Joo Lee曾在跨国药企赛诺菲（Sanofi）任职，更早之前则在LG生命科学研究院工作。Sung Joo Lee致力于研究乙型肝炎、原发性肝癌（HCC）、糖尿病和阿尔茨海默病（AD）等多种疾病的治疗方案。此外，Orum的首席科学官Peter Park在肿瘤学靶向治疗方面拥有超过17年的科学研究经验。Peter也是多发性骨髓瘤治疗药Isatuximab的研发者之一。

Orum Therapeutics希望利用其专有平台研发治疗癌症和免疫疾病的新药物，扩大药物靶点的范围，并有意义地提高药物效力和耐受性，从而改善药物的治疗窗口。其目标是将新兴的蛋白质降解剂与抗体相结合，即研发抗体降解剂偶联物，从而产生广泛的高度差异化的候选产品组合。

为实现这一目标，Orum 开发了Oromab平台，该平台被用于开发针对细胞溶质结合蛋白的新型治疗性抗体。此类抗体可识别细胞特异性受体，通过受体介导的内吞作用进入胞质溶胶。由此，Oromab平台开发的治疗性抗体可在胞质溶胶中激活，靶向降解致病胞质蛋白。虽然是一种新型的药物方式，但是并不用担心生产问题。完整IgG形式的特异性细胞穿透抗体满足IgG单克隆抗体（mAb）的药代动力学特征，因此可通过常规mAb生产技术大规模生产。

利用Oromab平台技术，Orum正在探索多种治疗途径，包括抑制RAS基因和致癌驱动因子，递送治疗癌症和罕见疾病的寡核苷酸酶、靶向降解疾病蛋白等。

前沿的做药概念和可执行落地的技术平台，为 Orum Therapeutics吸引了一系列融资：

• 2017年6月，Orum曾完成由Solidus Investment等领投的800万美元A轮融资；

• 2019年7月18日，Orum宣布完成3000万美元B轮融资。投资方包括IMM Investment、Smilegate Investment、KTB Network、Stassets Investment、InterVest、KB Investment和Solidus Investment。

• 2021年6月，Orum再次完成8400万美元的B轮融资，包括之前宣布的3000 万美元以及由 IMM Investment 牵头、新投资者（KDB Investment 和 Atinum 等）和现有投资者（Intervest 和 KB Investment 等）跟投的 5400 万美元。所得款项将用于公司的主要治疗候选药物推进临床试验，探索其他有效负载化学物质以开发调节泛素途径的其他有效负载等。

为将蛋白降解剂（TPD）与ADC相结合，Orum原创了一套技术方法——专有的双精度靶向蛋白质降解(Dual-precision Targeted Protein Degradation，TPD²™）方法。目前许多在研的靶向蛋白降解剂通常为不加选择地进入全身许多细胞的小分子，TPD²方法旨在通过将蛋白质降解物共价地附着在抗体上，通过抗体精确地将小分子靶向蛋白质降解有效载荷递送到癌细胞和其他靶标，以驱动对特定细胞的定位。其目的是将TPD的强大功能与ADC技术的精度相结合，同时克服每种模式的局限性。

只有连接蛋白降解剂和ADC的方法还不够。Orum在技术平台上做了进一步创新，开发了Antibody neoDegrader Conjugate (AnDC) 技术平台。该平台基于新型靶向蛋白降解剂开发有效负载，保证与抗体的精确肿瘤细胞递送机制相结合，从而产生创新的偶联药物。在此平台下，Orum开发了一种新型ADC有效负载，称为 neoDegraders。neoDegraders可通过E3泛素连接酶特异性降解癌细胞内靶蛋白，它与抗体结合，旨在特异性递送至癌细胞，并降解细胞内靶蛋白杀死肿瘤细胞。

Orum Therapeutics首席科学官Peter Park 表示：“ADC 疗法的进展因抑制肿瘤细胞生长的新作用机制的有效负载缺乏多样性而受到阻碍，而且蛋白降解剂不具有组织特异性，AnDC则结合了靶向蛋白降解剂和 ADC 的优势，同时还能克服每种方式的局限性。Orum创建了一套独特的有效负载，可以靶向细胞内蛋白进行降解，这将有潜力催化肿瘤杀伤作用，以改善癌症治疗。”

将TPD²与Oromab平台、AnDC相结合，Orum产生了其核心管线用于治疗实体瘤的ORM-5029和用于治疗血液癌的ORM-6151。每个项目都采用不同的抗体药物将Orum的neoDegrader特异性递送至肿瘤细胞。

Orum的ORM-5029是一种与HER2靶向抗体帕妥珠单抗结合的专有 GSPT1 降解剂，目前已进入1期临床阶段；ORM-6151已递交IND申请，用于治疗急性髓系白血病（AML）或高危骨髓增生异常综合征。

Orum Therapeutics也吸引了MNC的合作要约。2023年11月，Orum Therapeutics宣布已与百时美施贵宝（BMS）达成最终协议，BSM将收购Orum的在研项目ORM-6151——first in class抗CD33抗体激活GSPT1降解剂。

根据此次交易，BMS将向Orum支付1亿美元的预付款，以及总交易价值1.8亿美元的里程碑付款。临床前试验表明，ORM-6151在所有原发、非传代AML细胞中表现出强大的体外细胞活性，与典型的靶向CD33的ADC（MYLOTARG）或GSPT1降解分子（CC90009）相比，效力更优。

目前，抗体降解剂偶联物领域仍处于起步阶段，但已经创建了多种此类实体，目前得到验证的药物已显示出有意义的体外和/或体内生物活性，但仍需更多的临床数据加以验证，期待Orum Therapeutics的更多好消息。