提供支持12月19日，基因治疗公司uniQure更新并公布了其基因疗法AMT-130治疗亨廷顿舞蹈症的欧洲Ⅰ/Ⅱ期临床试验的中期数据，该组数据来自39名患者长达30个月的随访。
uniQure首席医疗官Walid Abi-Saab 表示：“从临床研究数据来评估趋势，AMT-130 看起来非常有希望，亨廷顿病患者显示出接受这种一次性基因疗法治疗的疗效和稳定性，其中一些患者现已接受两年多的随访。与非同步标准匹配的自然史对照组相比，我们观察到AMT-130在运动技能、功能独立性和综合评分方面的有利趋势。”
虽然uniQure对这次更新的数据表示乐观，但是华尔街的分析师却不买账。他们发现这些新结果有令人困惑的地方。例如，此次研究正在评估两种剂量的 AMT-130的疗效，但低剂量似乎比高剂量更有效且变化更小，同时，两种计量的有效时间目前还不清楚。
uniQure的AMT-130正在接受行业的检验和拷问。在最新临床数据公布后，uniQure股价应声下跌10%，目前已低于7美元，市值3.17亿美元。
AMT-130的最新数据
亨廷顿舞蹈症是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，以舞蹈样不自主运动、伴进行性认知、精神障碍和痴呆为特征。该疾病是一种常染色体显性遗传疾病，由亨廷顿基因突变引起HTT蛋白错误折叠引起，并在大脑神经元细胞核中聚集成团，导致神经变性而引起神经退行性疾病。尽管亨廷顿舞蹈症的病因已明确，但目前尚无批准的疗法可以延迟发病或减缓疾病的进展。
uniQure的AMT-130 旨在沉默HTT这一故障基因，它是基于腺相关病毒载体AAV5的基因疗法，可产生一种叫做的microRNA 的微小 RNA ，从而阻碍抑制缺陷的HTT蛋白产生。AMT-130 是uniQure第一个专注于CNS疾病的临床项目，也是其最受关注的项目之一。
自2020年年中以来，uniQure就分别在美国和欧洲开展AMT-130 Ⅰ/Ⅱ期研究。
在美国，基于这项正在进行的多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验，uniQure总共有 26 名患有早期亨廷顿病的患者入组，包括最初的10名患者低剂量组（6 名接受治疗，4 名对照）和长达30个月的随访，以及16名患者高剂量组（10 名接受治疗，6 名对照）和长达 18 个月的随访。患者被随机分配接受 AMT-130 治疗或模拟手术（假手术）。
在欧洲，AMT-130的Ⅰ/Ⅱ期临床试验总共招募了13名与早期亨廷顿病患者。在最初的低剂量组中，有6名患者接受了AMT-130治疗，在高剂量组中，有7名患者接受了AMT-130治疗。
此次新披露的数据显示，与研究开始时相比，接受高剂量AMT-130的患者在治疗18个月后神经功能得到保留或改善。这是通过一个简称为cUHDRS 的评分系统来测量的，该系统评估亨廷顿病患者的运动功能、大脑功能和行为。
在低剂量组中，通过总功能能力 (TFC)和总运动评分 (TMS)两个量表的测评，患者在经AMT-130治疗后，发现其神经功能在30个月时得以保留。
同时，经过所有三项量表测量，与自然史对照组相比，AMT-130 的治疗显示出“有利的趋势”。该自然史队列是 uniQure在一家非营利研究组织的帮助下创建的，其中包括31名早期亨廷顿病患者，他们与 AMT-130 研究的入组患者相似。uniQure利用自然历史数据更好地了解疾病在不干预的情况下如何进展。
鉴于 AMT-130 的设计，uniQure也对该疾病的生物标志物进行测量。这项研究一直在测量大脑和脊柱周围液体中存在的突变亨廷顿蛋白（mHTT）的数量。
UniQure 表示，mHTT的平均变化“仍然存在差异”，该公司声称，由于AMT-130 是在大脑深处施用的，因此这种测量不被认为在实质上代表目标大脑区域的mHTT水平。而该公司此前披露，mHTT水平在研究的两个剂量中存在差异。在低剂量组中，治疗两年后它们平均下降了8%，而在高剂量组中，治疗一年后它们平均增加了40%。
uniQure的研究还绘制了“神经丝轻链”的水平图，研究表明这种分子可以显示大脑和神经系统损伤程度。研究显示，治疗30个月后，该分子的平均水平下降了 6.6%。对于高剂量组，他们在第18个月时接近基线。
至于安全性，UniQure表示，高剂量组中发生了四起严重不良事件，被认为与 AMT-130 有关。3例是中枢神经系统炎症，1例是严重头痛，后来也归因于中枢神经系统炎症。患有这种炎症症状的患者在接受糖皮质激素药物治疗后有所改善。高剂量组中的6名患者在接受AMT-130治疗时接受了围手术期类固醇治疗，以降低炎症风险。
为何市场不买账？
对于此次新披露的数据，伦敦大学学院首席研究员 Edward Wild表示，有一件事情是明确的，那就是任何改善或延缓亨廷顿病进展的建议对患者来说都是好消息。uniQure 的高管也对迄今为止的临床数据感到鼓舞。
但是，华尔街分析师对这些数据提出了质疑，他们在瑞穗证券 (Mizuho Securities) 近期发布的关于今年6月AMT-130的临床数据的报告中称，其目前的临床研究更倾向于“定性多于定量”。瑞穗还指出，6月数据中低剂量组和高剂量组之间的趋势不一致，这一点同样出现在这次数据更新中。
市场对AMT-130数据的质疑，还源于今年6月uniQure公布的临床数据。
2023年6月，uniQure公布了AMT-130在美国的 I/II 期试验中期数据。这组临床试验数据显示，接受低剂量组的患者体内的mHTT水平开始反弹，试验中高剂量组的突变蛋白水平变化更大，治疗一年后突变蛋白水平增加了40%。这组数据与2022年6月公布的积极数据前后矛盾。
2022年6月，uniQure公布的早期研究结果显示，用AMT-130治疗一年后，接受低剂量的患者体内的mHTT蛋白下降了约50%。与2023年6月公布的数据形成对照后发现，该低剂量组的mHTT水平在两年内有所反弹，仅比开始时低 8%。分析师有所质疑，形容这组数据“令人困惑”。而此次12月更新的数据，仍然无法消除人们对6月数据的质疑。
因此，与2022年公布数据时股价上涨近20%的风光场面不同，uniQure在今年6月的股价暴跌40%，触及6年新低，收盘价跌至12美元。
实际上，AMT-130的临床试验并非一帆风顺。
在2022年8月，uniQure在第二季度收益报告中披露了AMT-130的严重副作用，有3名患者在接受治疗后产生严重副作用而入院治疗，这三例病例属于Ⅰ/Ⅱ期试验中接受较高剂量AMT-130 治疗的患者。
三名住院患者有多种症状，但都出现恶心或呕吐。其中有两例发生在欧洲，第一位患者因发烧、呕吐、躁狂和肢体不自主运动而入院治疗。核磁共振检查发现接受治疗的患者大脑部分肿胀。另一名患者在住院时报告了类似的呕吐和其他症状后，被诊断出患有与脑压和脑脊液压力升高相关的眼睛肿胀。最后一个病例发生在美国，一名患者因严重头痛而每周住院两次，随后被重新归类为不良事件。第二次入院后，确定由于试验所需的腰椎穿刺而引发脑脊液漏。患者在完全康复后，核磁共振显示接受治疗的大脑部分区域仍然存在压力。
uniQure因此推迟了对高剂量组的进一步研究，同时调查副作用原因。由于决定暂停部分临床试验，当时公司股价从每股25.54美元下跌32.5%至17.25美元。 直到2022年11月，临床试验才再度开启和推进。
所以，即使uniQure对AMT-130的治疗潜力充满信心，但鉴于今年6月并不优异且难以解释的临床数据，以及此次更新的数据无助于消除市场的困惑，外加AMT-130更为关键的疗效数据还未出炉，市场不买账的情绪显而易见。
不过，uniQure对AMT-130的推进还在继续。Abi-Saab表示，公司与 FDA 的讨论应该在2024年年初，FDA将为该计划的后续步骤提供指导。
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