背靠斯坦福大学Wyss-Coray实验室，Teal Omics用AI算法预测器官衰老速度 【衰老标志物检测】

根据世界卫生组织（WHO）发布的《2022年世界卫生统计》报告，全球出生时的预期寿命从2000年的66.8岁提高到2019年的73.3岁，全球预期寿命增加了近6岁。然而，寿命的延长并不意味着健康寿命的相应延长。

健康寿命不仅描述了健康寿命的长度，也描述了总寿命中未患病部分所占的比例。2000—2019年间，健康预期寿命（HALE）从58.3岁提高到63.7岁，尽管健康预期寿命增加了8%，但这是因为死亡率下降而非残疾寿命减少。

预期寿命的增长速度快于HALE的增长速度意味着，寿命所延长的部分并不都是健康寿命，还包括小幅增加的带病生存年数。

WHO指出，从生物学角度来看，衰老是各种分子和细胞损伤随时间逐步积累的结果。这会导致个体身心能力逐渐下降，患病以及最终死亡的风险日益增加。因此，在抗衰领域，人们希望能够发现寿命延长和延缓衰老以及延长健康寿命（Healthspan）的办法。这看起来简单清晰，但目前人们对于细胞、器官和生物体如何衰老等的理解仍未完善。

因此，为了更好地理解衰老，许多科研、产业界的精英人士都在寻找有效的方法对衰老相关的分子损伤以及临床功能下降进行量化，希望筛选出能够明确反映衰老及其调控过程的衰老生物标志物，最终根据其测试针对衰老的干预策略。

Teal Omics（以下简称Teal）正是一家致力于开发新型技术平台以加深对衰老理解的生物技术公司。公司旨在开发新的平台技术以加深对衰老的理解，其使命是通过开发新方法来测量、监测和治疗与年龄相关的疾病。

Teal 借助蛋白质组学、基因组学和AI等技术加速新型衰老生物标志物的发现和治疗方法的研发，从而实现对年龄相关疾病的预防和精准治疗。

Teal的联合创始人是斯坦福大学神经病学教授Tony Wyss-Coray博士，公司的成立正是基于Wyss-Coray团队在斯坦福大学Wyss-Coray实验室的研究成果——《Organ aging signatures in the plasma proteome track health and disease》¹。他们开发了一种基于血浆蛋白质组的衡量人体器官衰老的AI算法——LASSO，可以更好地预测个体与衰老相关的疾病和死亡风险。

Wyss-Coray是斯坦福大学D. H. Chen神经病学和神经科学杰出教授、Paul F. Glenn衰老生物学中心副主任、斯坦福阿尔茨海默病（AD）研究中心生物标志物核心主任。

因在衰老和AD方面的突出研究，他先后获得了美国国立卫生研究院院长先锋奖、AD协会的最高奖和NOMIS基金会奖，并被《时代》杂志评选为2018年“50位最具影响力的医疗保健人物”。

而Wyss-Coray与衰老的故事从1992年开始。

1992年，Wyss-Coray在瑞士伯尔尼大学获得了免疫学博士学位，而后在美国斯克利普斯研究所（Scripps Research）和格拉德斯通研究所（Gladstone Institutes in San Francisco, California）完成了博士后研究工作。

在此期间，他专注于研究AD的诊断方法。他发现人类血液中除了存在AD的明确标志物外，还有衰老生物标志物的存在，后者随着AD的进展而增强。这些研究结果发表后，他在抗衰领域逐渐声名大振，而后频繁地被邀请参加关于衰老的会议。

2002年，斯坦福大学神经学教授Thomas Rando招募Wyss-Coray进入斯坦福大学任教职。Rando是抗衰领域的重要研究者，专注于研究“异种共生”，并且是斯坦福大学老龄化和与年龄相关疾病研究项目的带头人。

进入斯坦福后，Wyss-Coray与Rando联手研究异时性异种共生对大脑的影响，并成立了Wyss-Coray实验室，旨在研究大脑衰老和神经退行性疾病，重点关注与年龄相关的认知能力下降和AD。

2014年，在《自然医学》期刊上，Wyss-Coray实验室发表了一篇论文，其认为将一只年老的动物暴露在年轻的血液中，可以抵消和逆转大脑衰老的原有影响²。2022年，Wyss-Coray团队再次发表重磅研究成果——将年轻小鼠的脑脊液注射至老年小鼠的大脑中，能逆转后者的记忆衰退，提升记忆力³。

自此，在Wyss-Coray的带领下，实验室经过20多年的发展，在衰老领域取得了众多成果。其中，实验室研究小组发现，循环血液因子可以调节大脑结构和功能，而来自年轻有机体的因子可以使衰老的大脑恢复活力。这些发现被《科学》杂志评选为2014年年度突破第2名，并由Wyss-Coray在全球TED、腾讯WE峰会、世界经济论坛和Google Zeitgeist上发表相关演讲。

为了将实验室的研究成果转变为经济活动中的生产力，Wyss-Coray先后创立了多家公司，如研发抗衰药物企业Alkahest以及Teal。

Teal的团队成员包括著名投资者Markus Okumus和Alex Boches，其中Markus Okumus为风投企业FORM Venture Fund的联合创始人，该公司所投企业涉及金融、医疗保健等热门领域。成员还包括AI工程师Paritosh Kulkarni，他拥有25年行业经验，曾先后在Yellowbrick Data、Intel Corporation、SanDisk等技术公司担任技术工程师等职位。

此外，Teal的顾问团队包括Alkahest公司的数据科学高级总监Benoit Lehallier、基因药物研发公司SalioGen Therapeutics的董事长兼首席执行官Jay Wohlgemuth以及新药研发企业UCB的执行副总裁兼首席营销官Bharat Tewarie等人。

 Teal的团队成员

图源：Teal官网

Wyss-Coray团队借助LASSO评估了来自特定器官的人类血浆蛋白水平，从而衡量不同个体、不同器官的衰老差异。在这项研究中，团队分析了5676名成年人在生命周期中11个主要器官的衰老情况。主要器官包括心脏、脂肪、肺、免疫系统、肾脏、肝脏、肌肉、胰腺、大脑、血管系统和肠道。

研究团队首先评估了受试者血液中4979 种蛋白质的水平，确定其中近1000种蛋白质的具体起源器官，并将这些蛋白质的异常水平与相应器官的加速衰老、对疾病和死亡的易感性联系起来。

研究团队使用蛋白组学数据研发商SomaLogic公司的SomaScan检测法测量了这近1000种的蛋白水平。最终，他们发现了893种器官特异性蛋白质，其中来自大脑的蛋白质数量最多。而后，团队训练了一种AI算法——LASSO，来根据特异性蛋白质估计个体的器官年龄。

对于选定的11个器官，研究团队提出了“年龄差距”概念——器官的实际年龄与LASSO预测的生物年龄之间的差异。他们发现，虽然个体的不同器官之间都有适度的衰老同步，但各个器官在衰老过程中基本上是各自独立的。该研究证明，除肠道外，其余器官的年龄差异与15年内的全因死亡风险显著相关。

数据显示，在50岁以上的成年人中，近18.4%的受试者至少有一个器官的衰老速度明显快于平均水平，并且在未来15年内，他们患上特定器官疾病的风险更高，其死亡风险增加15%—50%。此外，1.7%的受试者表现出多器官的加速衰老，其死亡率是没有任何明显器官衰老的人的6.5倍。

研究团队还发现，LASSO还可用于预测多种慢性疾病。心脏衰老加速的人患心力衰竭的风险是正常老化心脏的2.5倍，心脏评分超过正常值2个标准差的极度老化与心房颤动和心脏病发作之间存在关联；肾脏评分超过正常值2个标准差的极度老化与高血压和糖尿病之间存在关联。

值得注意的是，大脑和血管的加速衰老指标可用于预测AD的进展。大脑加速衰老的人5年内出现认知能力下降的可能性是“年轻”大脑的1.8倍，其预测准确性可与目前使用的最佳临床AD血液生物标志物——磷酸化的tau蛋白一致。此外，研究结果提示血管钙化和细胞外基质改变是衰老的一个主要组成部分，是认知衰退和神经退行性疾病早期阶段的基础。

Wyss-Coray表示，通过LASSO，我们可以评估一个看起来健康的人的器官衰老速度，并预测其患上该器官相关疾病的风险，从而在其生病前就对其进行治疗干预。这正是LASSO具备的2个关键优点：

1.可解释性：个体器官的生物年龄可用具体数据输出解释。例如，患者的大脑比他的实际年龄更老，这意味着他很可能患有与大脑相关的疾病，虽然这不排除存在其他与年龄相关的疾病，但医生将根据器官年龄信息来对患者的健康风险进行分级，并使用合适的治疗方式。

2.可操作性：医生可以采取行动来预防或延缓疾病发作。医生不仅为患者提供一系列解决大脑加速老化问题的干预措施，此外Teal还将为患者提供2种膳食补充剂选择，它们已被证明可以降低大脑年龄并有助于延缓疾病发作。

也正因如此，尽管Teal并未公开详细产品技术信息，它也随着“多维度器官衰老评估”这一研究成果成为衰老生物标志物领域关注的热点。

目前对蛋白质组学的测量成为测衰的主要手段之一，众多企业投身这一赛道，如生物技术公司BioAge Labs/Age Labs、遗传学测试服务提供商TruDiagnostic以及英国初创公司AgeCurve等。

2022年8月，BioAge Labs与Age Labs达成合作协议，BioAge将应用AI技术对来自Nord-Trøndelag健康研究（HUNT）生物库的健康样本数据进行多组学分析，以寻找与年龄相关病理相关的蛋白质和代谢物标志物，从而识别和开发衰老疾病的药物靶点。

2023年10月，遗传学测试服务提供商TruDiagnostic宣布推出新的多组学生物衰老时钟OMICm Age。OMICm Age由TruDiagnostic与哈佛大学共同研究推出，其数据来源为包含患者的蛋白质组学、代谢组学、临床病史等信息的多组学衰老数据库。它能够预测年龄的变化如何影响个人的总寿命，并且可以突出哪些器官系统可能加速衰老或存在功能障碍，为早期干预或改善个体衰老情况提供指导。

此外，也有许多关于蛋白质组学测衰的学术研究，例如美国摩国家健康研究所的Luigi Ferrucci研究团队总结出了232种与衰老相关的蛋白质，并通过富集分析证实了此前报道的在动物模型和人类中与衰老相关的代谢途径⁴。

但是，如何以高通量的方式对蛋白质进行衰老相关研究并将其落地转化仍是一个挑战，现阶段大部分企业也都还停留在实验阶段。不过，随着研究的推进和技术的更新换代，这一测量手段或将有更好的发展。

参考资料：

1. Oh, H.SH., Rutledge, J., Nachun, D. et al. Organ aging signatures in the plasma proteome track health and disease. Nature 624, 164–172 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06802-1

2. Villeda, S., Plambeck, K., Middeldorp, J. et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nat Med 20, 659–663 (2014). https://doi.org/10.1038/nm.3569

3. Iram, T., Kern, F., Kaur, A. et al. Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04722-0

4. Moaddel R, Ubaida‐Mohien C, Tanaka T, et al. Proteomics in aging research: A roadmap to clinical, translational research[J]. Aging Cell, 2021, 20(4): e13325.