11年10次融资，VC依旧关注癌症早筛

2023年11月20日，致力于将癌症转化为可治愈疾病的生物技术公司Universal Diagnostics（以下简称“UDX”），宣布完成约6420万欧元（合人民币5亿元）的B轮融资。本轮融资由Quest Diagnostics领投。同时，UDX宣布与Quest Diagnostics之间达成战略合作，Quest Diagnostics将在美国独家提供UDX的Signal-C®结肠癌筛查检测产品。

经过10轮融资，UDX目前已募集1亿欧元（合人民币7.8亿元）资金。

Universal Diagnostics融资情况 动脉网制

2012年在西班牙成立的UDX，其联合创始人兼执行总裁是Juan Martínez Barea。曾任MIT $50K Spain高新风投孵化器的创始人和CEO，参与超过100家初创高新企业的发起和募资。

UDX团队成员中，值得关注的还有作为研究主管的Kristi Kruusmaa。拥有遗传学、生物技术和生物化学学位，并有10多年的生物技术工作经验。她的专业知识和研究领域包括遗传学、癌症生物学、液体活检、方法开发和数据分析领域，同时还持有22项专利。

UDX科学顾问团队成员也十分亮眼。由来自15个国家的70名生物技术学家和生物信息学家组成，包括欧洲临床肿瘤学会（ESMO）主席Josep Taberneo。

Universal Diagnostics科学顾问团队部分成员 图源：Universal Diagnostics

由于癌症起病隐匿，发展速度快，病人常常在癌症中晚期才被确诊，最佳治疗期就这样被错过。不过，癌细胞在生长、坏死、凋亡的过程中，会释放一些癌症信号到体液（包括血液、尿液等）中，通过检测体液中的癌信号可以早期发现癌症。

结直肠癌是美国男性和女性癌症死亡的第三种最常见癌症，也是第二致命的癌症。根据美国癌症协会的数据，2023年，美国约有153020人被诊断为结直肠癌，52550人将死于这种疾病。根据2021年美国健康访谈调查，2021年45岁及以上的人中只有59%接受了最新的结直肠癌筛查。

以结直肠癌为例，如果是在晚期被发现，其生存率将显著降低（Ⅳ期生存率为11%，Ⅰ期生存率为85%）。如果能在癌前阶段（也称为晚期腺瘤）检测到，五年存活率能从60%提高到90%。也就是说，利用癌症早期检测，对于治愈癌症极有成效。

但传统检查和治疗方式对患者的侵入性较大且灵敏度和准确性不高，需要寻找一种微创的方法来反映肿瘤早期筛查、预后监测、治疗疗效和耐药性情况。与传统组织活检相比，非侵入性的液体活检技术所需样本少、可多次取材，且能够实时反映肿瘤异质性的变化。

UDX的产品所做的，即是利用液体活检技术实现癌症早期检测。

UDX早期的研究工作集中在代谢物和蛋白质上。不过，公司最终转向了DNA甲基化模式。因为这些模式具有组织特异性且高度灵敏，能够更明确区分健康个体和癌症患者，甚至是癌前病变患者。此外，DNA甲基化模式比SNP突变更具疾病和组织特异性，具有比“等位基因频率高”更丰富的信号，这使其成为癌症早期检测的绝佳选择。

UDX将研究重点放在结直肠癌上，表征了结直肠癌患者和晚期腺瘤患者病理组织中的整体DNA甲基化模式。随后，他们证实，通过新一代测序来寻找相同的DNA甲基化模式，能够从血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）中检测出癌症。

癌症检测通过两个关键指标来衡量：灵敏度和特异性。它们分别代表产生真阳性和真阴性的检测比例。在开发液体活检检测时，UDX最初面临的挑战之一就是满足所需的灵敏度和特异性水平。

“与样本中的总DNA相比，ctDNA的量非常少，因此灵敏度和特异性需要尽可能高。”Kruusmaa解释说，“检测需要的是仅凭 DNA片段来鉴定甲基化模式的能力，而一百万条读数中也许只有一条是来源于癌症的。”

液体活检技术主要包括数字PCR（dPCR）、实时定量 PCR（qPCR）和二代测序（NGS）三种。其中，dPCR 通常用于单位点检测；qPCR 用于单基因多位点检测；NGS 则可同时检测大量基因的不同突变类型。

一开始，研究团队采用了基于qPCR的方法，因为当时基于扩增子的NGS方法无法对cfDNA进行高度多重的靶向甲基化检测。《Nat Rev Drug Discov》中一篇文章研究显示，在过去的十年中，由于测序成本的下降和数据分析的进步，液体活检产品所依赖的技术已从PCR和生物信息学转向了NGS和机器学习^[1]。

UDX团队也意识到必须使用NGS方法才能取得进展，PCR的灵敏度和通量不足以检测数百个不同区域，而这些区域包含了结直肠癌的甲基化特征。UDX的研发团队与Twist合作，开发出NGS液体活检检测，该检测以感兴趣的DNA片段的杂交捕获为中心。

2023年5月，UDX使用美国、西班牙、德国和乌克兰四个不同遗传背景人群作为样本，进行研究并得出结果：Signal-C®对检测结直肠癌的灵敏度为93%，特异性为92%，而目前使用的基于粪便的标准检测灵敏度为92%，特异性为87%；对检测癌前病变的灵敏度为54%，特异性为92%，基于粪便的标准检测仅为42%。

Signal-C®结直肠癌检测结果 来源：Universal Diagnostics

此前，UDX通过分析ctDNA甲基化、单靶向测序分析碎片化，并将其与先进的计算生物学和机器学习算法相结合，证明非侵入性液体活检技术可用于检测结直肠癌和晚期腺瘤。

2022年，该公司将早期结直肠癌检测扩展到预后和分层，并证明对血浆中微生物组特征的分析可以实现早期检测结直肠癌。2023年9月，UDX透露拷贝数变异（CNV）与cfDNA片段大小信息的结合可以作为早期检测结直肠癌的新途径。

Universal Diagnostics工作流程 动脉网制

尽管UDX最初的重点是结直肠癌，随着研究的更新与迭代，该公司目前的技术和平台已经可以识别与其他高负担癌症相关的独特DNA序列区域，如肺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌、肝癌、乳腺癌等。

为提交上市前批准申请，UDX已启动Signal-C®关于15000名患者的临床验证研究。此项研究目的是在45-84岁平均风险筛查人群中，评估Signal-C®检测结直肠癌和晚期癌前病变的性能特征。

相信癌症治疗的未来正如UDX提出的愿景一样：“我们完全有理由基于这些结果对早期癌症检测的未来持积极态度。基于庞大的样本集，我们离癌症可以成为一种可治愈疾病的未来又近了一大步。”

相比国外，国内早筛行业起步较晚。但随着癌症发病率呈现出不断上升趋势，癌症早筛已成为公共卫生领域的重要任务之一。另一方面，随着国内商业保险等支付环境的完善，癌症早筛市场空间有望快速扩容。重视癌症早筛，已是大势所趋。

参考文献

[1] Xie W, Suryaprakash S, Wu C, Rodriguez A, Fraterman S. Trends in the use of liquid biopsy in oncology. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jul 10. doi: 10.1038/d41573-023-00111-y. Epub ahead of print. PMID: 37430116.

[2] J M Kinross et al. Accurate early-stage colorectal cancer detection through analysis of cell-free circulating tumor DNA (ctDNA) methylation patterns. Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 3606-3606. doi: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.3606