提供支持2023年11月3日，生物技术公司Terremoto Biosciences（以下简称“Terremoto”）宣布完成1.75亿美元的B轮融资。本轮融资吸引了新的投资者，包括EcoR1 Capital、Novo Holdings和Cormorant Capital，同时也得到了现有投资者OrbiMed和Third Rock Ventures的继续支持。本轮融资使该公司的融资总额达到 2.5 亿美元。
在此之前，该公司已完成7500万美元A轮融资，融资所得资金将用于推进该公司赖氨酸靶向共价平台的发展，研发面向已知药物靶点的同类最佳治疗方法，同时也用于开发面向以往难以治愈的疾病的同类首创药物。
在过去二十年里，全球在药物研发方面取得了惊人的进步，其中包括开发针对以前难以攻克的药物靶点的新药。共价药物尤其引人注目，它可以与蛋白表面的半胱氨酸(Cys)形成共价键来发挥作用。因为共价键具有高能量和高亲和力，可使突变蛋白质长期失活，且不会产生毒性，并表现出比一般的小分子药物更强的抑制作用。过去这一领域未被充分探索，但是近年来，拥有更高选择性和更强效力的共价抑制剂重新受到了关注。
现阶段，这一领域诞生了众多高效的重磅药物，比如强生的首款BTK抑制剂伊布替尼（ibrutinib）、安进的首款KRAS G12C抑制剂索托拉西布（sotorasib）、阿斯利康的EGFR抑制剂奥希替尼（osimertinib），和正处在临床阶段的诺华FGFR4抑制剂roblitinib等。
“阿斯利康用于治疗非小细胞肺癌的奧希替尼，以及强生的 BTK 抑制剂伊布替尼已经显示出共价疗法的价值。赖氨酸靶向共价方法建立在这些基础上，并准备扩大共价化学应用的机会，最终有望开创小分子药物发现的新时代。”Terremoto董事会成员、三石合伙人Reid Huber博士说。
然而，共价药物的有效性始终依赖于与氨基酸半胱氨酸的结合，而半胱氨酸在蛋白质中并不常见，这极大限制了共价抑制机制可选的靶点数量。相比之下，赖氨酸在蛋白质组中无处不在，几乎存在于所有相关蛋白质中。因此，Terremoto目前正积极研发能与赖氨酸共价结合的药物。但由于表面暴露的赖氨酸固有反应活性低，对其进行靶向共价修饰极具挑战性，因此脱靶的可能性和危害程度也相应增加。
为了解决这一问题，该公司的研究人员开发出了一种基于水杨醛的化学蛋白质组探针。这种探针可在细胞和老鼠中可逆地共价结合200多种蛋白激酶，从而抑制激酶的活性。同时，研究人员可以监测细胞内探针-激酶结合物的停留时间，并通过筛选停留时间较长的结合物来确定候选分子与药物靶点。
根据停留时间筛选候选分子与靶点（图源：Nature Chemical Biology）
目前，Terremoto已建立起专有的药物开发平台，该平台技术涵盖了基于结构的药物设计、低温电子显微镜检查、X 射线晶体学衍射、亲电口袋库（electrophilic warhead library ）以及计算发现引擎。借助这一平台，研究人员可以广泛地寻找蛋白质靶点，进一步优化候选分子的结构，从而创造出更持久、更有效、更耐受的药物。
Terremoto的平台技术（图源：Terremoto官网）
值得一提的是，Terremoto团队中的许多成员都是赖氨酸靶向共价化学领域的创始人。该团队由联合创始人兼首席执行官Peter Thompson博士领导，同时他也是 OrbiMed 的合伙人，并且参与创建了Trubion Pharmaceuticals、Corvus Pharmaceuticals、Silverback Therapeutics以及Edgewise Therapeutics等生物技术公司。
其他共同创始人包括Matt Jacobson博士，他是加州大学旧金山分校药物化学系教授兼系主任，也是 Relay Therapeutics 和 Global Blood Therapeutics 的共同创始人，并且开发出了已获批的与血红蛋白分子上的胺共价结合的药物。
Jack Taunton博士也是创始人之一。他是加州大学旧金山分校细胞分子药理学教授，也是 Principia Biopharma、Cedilla Therapeutics、Kezar Life Sciences和Global Blood Therapeutics的联合创始人。Taunton博士表示：“随着化学蛋白质组学和计算化学的最新进展，现在正是开发针对半胱氨酸以外的亲核氨基酸的共价药物的理想时机。”
Terremoto的三位创始人（图源：Terremoto官网）
此外，Terremoto还拥有一个由全球知名化学家和连续生命科学企业家组成的科学顾问委员会，为该公司的基于赖氨酸开发共价药物提供技术支持和商业化经验。
科学顾问委员会成员包括以下科学家和专业人士：
Reid Huber博士：Third Rock合伙人，Incyte 科学团队的创始成员。
Kevin Koch博士：Array Biopharma和Edgewise Therapeutics的创始人，被誉为业内顶级化学家之一。
John Link博士：世界著名化学家，曾担任吉利德科学公司（Gilead Sciences）的药物化学副总裁，是多种已获批准的肝炎疗法的共同发明人，目前正在临床开发中的HIV胶囊抑制剂的研究者。
截至目前，Terremoto尚未公开披露其产品管线的具体信息。然而，根据已发表的文献，我们可以窥见一些线索。Jack Taunton博士在《美国化学学会杂志》上发表的两篇论文提出了两种针对赖氨酸残基的候选分子，分别针对Hsp90和真核翻译起始因子4E（elf4e）两个靶点。
Hsp90是一种热休克蛋白，在维持细胞稳态方面发挥重要作用。它与多种人类疾病，特别是肿瘤的发病和发展密切相关，因此成为了癌症治疗中备受关注的靶点之一。抑制Hsp90表达可同时影响多种致癌途径，当它与组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDAC）抑制剂、微管蛋白抑制剂、拓扑异构酶II（topoisomerase II, Topo II）抑制剂等联合使用时，具有明显的协同抗肿瘤作用。
然而，目前进入临床试验的大多数Hsp90抑制剂由于其疗效不足、毒性或耐药性问题而未能成功。对Terremoto而言，这些挑战为开发Hsp90的靶向药物提供了机会，在传统的机制难以对这一靶点起效时，特异性更强的共价抑制作用有潜力成为同类最佳药物。
Terremoto另一个可能的目标靶点是真核翻译起始因子4E（elF4E）。它是一种帽结合蛋白，可以特异性地识别mRNA的5'端的帽子结构，促进与癌细胞生长和转移有关的蛋白质的翻译。eIF4E一直以来都是一个具有挑战性的药物靶标，大多数已知的抑制剂都是带有负电荷的鸟嘌呤类似物，几乎无法穿透细胞膜。为了应对这一挑战，Taunton博士设计了首个具有细胞活性的共价eIF4E抑制剂。目前，尚未有公开的信息表明，有关真核翻译起始因子4E的研究项目正在进行中。因此，共价抑制机制有望为这一潜在药物靶点带来开创性的药物研发机会。
未来，Terremoto有望进一步扩大共价抑制药物的靶点范围，为共价药物研发注入新的活力。
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