提供支持耐药性是癌症患者长期生存的主要障碍之一。
自2001年第一个靶向药格列卫（伊马替尼）获批上市以来，经过20多年的发展，靶向癌症靶点的药物已经琳琅满目，一些癌症的治疗取得了有效成效。但是，随着使用时间推移，癌症会对几乎所有药物产生耐药性，进而导致癌症复发、转移甚至患者死亡等现象发生。现有研究数据显示，多耐药性是90%以上癌症患者死亡的主要原因1。
目前，癌症成为全球第二大死因。根据世界卫生组织发布的数据，2020年全球新增癌症病例约1930万，死亡人数约1000万，从全球情况看，近六分之一的死亡由癌症造成。而如果能得到及早发现和有效治疗，许多癌症是可以治愈的。因此，更好地了解癌症耐药性机制和研发克服癌症耐药性新药，成为突破癌症治疗困境的重要办法。
Tolremo Therapeutics（以下简称Tolremo）就是一家致力于研发抗癌症耐药性新药的公司。Tolremo于2017年成立，总部位于瑞士苏黎世，是苏黎世联邦理工学院的衍生公司。公司的使命是通过在治疗早期拆除癌症的靶向治疗防御机制来阻止非遗传性癌症耐药性出现，从而克服靶向治疗的耐药性挑战。
9月20日，Tolremo宣布完成3900万美元A轮融资，本轮融资由风投企业BioMedPartners领投，新投资者法国第二大私营制药集团Pierre Fabre Invest和现有投资者跟投。公司将利用这笔资金加速核心管线TT125-802的临床开发。
Tolremo的领导者是Stefanie Flückiger-Mangual博士，她是公司的联合创始人兼首席执行官。她是一位生物医学家，在苏黎世联邦理工学院获得了分子与转化医学博士学位，并在那里完成了博士后研究。她主要研究如何开发出克服癌症耐药性的创新药物，以改善癌症患者的治疗效果。
“有没有想过创办一家公司？”在Flückiger-Mangual即将获得博士学位时，她的导师问了她这个问题，她的心里因此萌生了通过创办公司将科研成果落地的想法。因此，在六年前，Flückiger-Mangual将她的研究真正落地，与苏黎世联邦理工学院细胞生物学教授Wilhelm Krek共同创立了Tolremo。
紧接着，Flückiger-Mangual招聘行业专家，组建了一支让公司快速运转起来的团队。
首席运营官Claudia Escher是一位生物化学家，在University of Basel获得了生物化学博士学位。她于2021年加入Tolremo，在此之前，她在蛋白质组学公司Biognosys先后担任首席运营官、科学运营主管、科学项目经理职位，任职时间长达10多年，推动了公司蛋白质组学的开发和商业应用。
董事会主席Julie M Cherrington博士是一位生物医药专家，拥有三十多年的行业经验。在加入Tolremo前，她曾担任多家生物技术公司的总裁兼首席执行官，如QUE Oncology（乳腺癌药物研发商）、Arch Oncology（肿瘤免疫学公司）、Revitope Oncology（免疫疗法公司）、Zenith Epi Genetics（癌症药物研发商）和Pathway Therapeutics（小分子药物研发商）等。此外，她还曾在CXO企业Phenomix Corporation担任研发部总裁兼执行副总裁。
在整个职业生涯期间，Cherrington博士参与了多种获FDA批准的药物的研发，如SUTENT®、PALLADIA®、VISTIDE®、VIREAD®等。目前，她还是多家生物技术的董事会成员，以及多家生物技术公司的顾问。
此外，Flückiger-Mangual还打造了一个由肿瘤学专家组成的科学顾问委员会。其成员包括英国癌症研究所成员Sanjay Popat教授、美国癌症研究所成员Josep Tabernero教授以及曾在诺华担任肿瘤药物全球研发负责人的Francesco Hofmann博士。
优秀的团队赋予Tolremo快速发展的动力，并推进了其核心管线的研发。作为癌症耐药领域新锐，2021年，Tolremo跻身瑞士精英初创企业行列，在瑞士初创公司100强中位列第17位。而Flückiger-Mangual也因此荣获第五届女性创新论坛“年度创新者”称号。
当癌细胞中存在有对某种特定药物不敏感的细胞突变时，癌细胞会产生耐药机制抵抗治疗药物，此时，肿瘤不断增殖扩散，严重可导致患者死亡。
一般情况下，癌细胞耐药性通常在治疗后期出现。在治疗过程中，癌细胞会形成各种耐药机制来对抗毒性药物，包括药物灭活、药物排出、表观遗传学改变、DNA损伤修复、细胞死亡抑制、药物靶点改变、上皮间质转化（EMT）等。这些机制可以独立或联合作用，并通过各种信号转导途径起作用。
因此，克服癌症耐药性成为亟需解决的问题。研发独特结合模式抑制剂、共价结合模式抑制、变构结合模式抑制剂、双价结合模式抑制剂和PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）产品以及联合用药等是目前克服耐药性的主要策略。
CBP/p300是一种组蛋白乙酰化转移酶（Histone Acetyltransferase, HAT），参与细胞周期进展和细胞的生长、分化和发展，是一类非常重要的辅激活因子，可以调节多种关键转录调节因子的功能。这是CBP/p300的溴结构域（BRD）在发挥作用，BRD能够作为乙酰基赖氨酸“读取器”，让CBP/p300 结合乙酰化组蛋白和非组蛋白上的染色质，从而调节基因转录，驱动相关信号转导通路。
研究表明，p300/CBP与多种肿瘤疾病密切相关，在多种不同的肿瘤中高度表达和激活2。
在药物治疗过程中，靶向药物会癌细胞信号转导途径以达到治疗目的。但是，癌细胞能够通过转录重编程驱动细胞产生耐药机制，进而绕过被抑制的信号通路，从新的通道继续增殖扩散。而CBP/p300就是癌细胞转录重编程通路的驱动因子。
基于这一点，Tolremo选择研发靶向CBP/p300的药物，抑制其作用，从而阻断癌细胞产生耐药机制的信号转导途径，最终阻止非遗传性癌症耐药性出现。
TT125-802是Tolremo推出的核心管线。TT125-802是一种选择性的口服小分子抑制剂，靶向CBP/p300的BRD。
临床前研究显示，在针对一组40种含有BRD的蛋白质的BROMOscan（小分子药物筛选平台）测定中，TT125-802显示了对BRD的独特选择性，并且发生脱靶的概率极小。同时，TT125-802显示出选择性抗前列腺癌（CRPC）中雄激素受体（AR）的增殖活性，能够以剂量依赖性方式抑制AR靶基因表达。
此外，在CRPC体内模型中，当给人类C4-2异种移植小鼠口服给药时，TT125-802抑制了肿瘤生长，呈现出良好的临床疗效。
目前，Tolremo正在评估TT125-802与其他靶向药物（KRAS、EGFR、AR抑制剂）联合治疗晚期实体瘤时的疗效。公司的临床试验证明，TT125-802与KRAS、EGFR和AR抑制剂的联合疗法，在非小细胞肺癌、结直肠癌和前列腺癌的临床前模型中产生了良好的疗效。
TT125-802目前正处于I期剂量递增研究试验阶段，以评估其安全性、药代动力学、药效学和早期临床疗效。接下来，Tolremo将加速推进TT125-802在实体瘤患者中的首次人体试验。
世界卫生组织发布的数据显示，2020年我国新发癌症约457万人，占全球癌症新发病例的23.7%；死亡人数约300万，占全球癌症死亡总人数的30%，我国癌症新发病例和死亡人数位列全球第一。
而根据国家癌症中心2020年公布的数据，我国总体癌症患者5年生存率约为40.5%，低于美国（约67%）和日本（约66.2%）等国家。不断增长的癌症患者人数和相对低的5年生存率呼唤疗效更好的创新药物出现。
如何突破癌症治疗药物耐药性困境，成为国内制药行业亟需解决的问题。而目前，已有企业尝试冲破耐药性重围。
进化医疗（北大杜鹏团队）发现了植物免疫蛋白RDR（RNA依赖性RNA聚合酶）广谱抗肿瘤的功能和作用机制。其研究显示，RDR在克服免疫治疗低应答的同时，能够突破靶向治疗耐药性。目前，相关药物研发处于临床前研究阶段。
除此之外，PROTAC技术被认为是克服小分子药物耐药性的革命性技术。与传统小分子药物不同的是，PROTAC药物不需要与致病靶点紧密、长时间结合，就能将致病靶点降解，在一定程度上能够避免由于靶点突变产生的耐药性。
根据头豹研究院发布的《2022年中国PROTAC（蛋白降解策略）行业短报告》，目前，国内已布局PROTAC技术的企业有海思科、开拓药业、百济神州、海创药业、冰洲石生物、凌科药业以及睿跃生物等，它们的PROTAC产品已陆续进入临床研发阶段，主要用于淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、血液瘤以及实体瘤等领域。但目前仍未有获批上市的产品。
《健康中国行动（2019—2030年）》提出，到2030年，我国总体癌症5年生存率不低于46.6%。要实现这一目标，国内药企仍然任重道远。
参考资料：
1. Rueff J, Rodrigues A S. Cancer drug resistance: A brief overview from a genetic viewpoint[J]. Cancer Drug Resistance: Overviews and Methods, 2016: 1-18.
2. Goodman RH, Smolik S. CBP/p300 in cell growth, transformation, and development. Genes Dev. 2000 Jul 1;14(13):1553-77. PMID: 10887150.
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