基因编辑监管破冰！首款碱基编辑产品进入美国临床

10月23日，基因编辑公司Verve Therapeutics宣布FDA解除了对其核心产品VERVE-101的临床搁置，Verve计划开始将美国患者纳入其基因编辑疗法 VERVE-101 的 Ib 期试验。

2022年11月，FDA暂停了 VERVE-101 的IND申请，时隔将近1年后，Verve终于能够在美国开展相关临床试验。Verve首席科学官 Andrew Bellinger 在声明中表示：“这一许可，首次使得体内碱基编辑候选产品能够在美国进行临床开发。”

Verve Therapeutics是碱基编辑先驱，其产品 VERVE-101是首款进入临床的体内碱基编辑疗法，该疗法用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH），可以将 PCSK9 基因序列中的“A”更改为“G”，使该基因失活，从而有效降低 LDL 胆固醇，按照公司说法，该药可以“一针预防心脏病”。

体内基因编辑是基因疗法的未来方向之一，已经成为业内共识。但技术的前沿性，也决定了监管机构对体内基因编辑尤其是体内碱基编辑技术的谨慎态度。

2022年10月，Verve向FDA提交了VERVE-101的IND申请。但在2022年11月，公司收到了FDA暂停临床的通知。

FDA 阐述了暂停VERVE-101临床试验的原因。他们对编辑过的基因是否会遗传给下一代感到担忧，因此希望获得更多数据，以减轻这种疗法的潜在隐忧。

基于这种担忧，FDA 要求Verve提供更多关于人类和非人类细胞之间的效力差异、种系编辑风险和非肝细胞类型脱靶分析的临床前数据。同时，FDA还希望 Verve 可以分享 heart-1 试验的数据，当时，该试验同期在新西兰和英国招募患者。

实际上，VERVE-101的临床暂停并不是个例，FDA在监管上的谨慎态度，引发了基因编辑技术在美国的寒蝉效应。

VERVE-101被暂停后，体内基因编辑技术领头羊Intellia Therapeutics受到影响，2023年8月，在 FDA 要求进行新的临床前试验后，Intellia需要先在美国境外进行其产品NTLA-2002的II期临床试验。

而在VERVE-101被暂停前，基因编辑明星公司Editas Medicine、Beam Therapeutics、Bluebird Bio等都曾被暂停过临床试验。2022年11月，Editas宣布暂停全球首个体内基因编辑疗法EDIT-101的临床研究；2022年7月，Beam碱基编辑的细胞疗法BEAM-201临床被暂停；2021年2月，Bluebird宣布叫停其镰状细胞病基因疗法候选药物LentiGlobin的两项I/II期研究。

更早之时， Sangamo公司的体内基因编辑疗法SB-913在2017年11月开始临床试验，但由于没有产生足够的治疗获益，在2019年2月终止了临床开发；另外，也有一些项目因严重不良事件遭到临床暂停，例如LogicBio Therapeutics用于治疗一种儿童罕见病的LB-001。

监管上的困境，导致众多基因编辑公司都需要先在美国境外取得一定临床数据后，才有机会向FDA提交IND申请。

在临床被暂停的将近1年时间里，Verve积极与FDA进行沟通，交上了更多数据来减轻FDA对VERVE-101的担忧。

数据显示，对 VERVE-101 治疗前后六只性成熟雄性非人灵长类动物的精子样本进行测序，结果显示没有PCSK9基因编辑的证据。同样，对接受 VERVE-101 小鼠替代品治疗的 436 只雌性小鼠后代进行的基因分型表明，PCSK9 基因编辑并未遗传给婴儿。

在heart-1 临床试验数据中，Verve在剂量爬坡的第一批三名患者中完成了 VERVE-101 的给药。没有患者出现与治疗相关的不良事件，迄今为止所有不良事件均为 1 级。

在2022年前，FDA极少批准体内基因编辑疗法人体临床试验。批准的项目进展也可以用“艰难”来形容：

Editas 和 Excision 用于治疗Leber先天性黑蒙10型的体内基因编辑疗法EDIT-101，数据显示药物安全性良好，Biomarker改善优良，但人体临床表现效果欠佳；LogicBio 用于甲基丙二酸血症的体内基因编辑疗法LB-001，但被阿斯利康收购后，其试验目前显示“未招募”；Sangamo 用于血友病 B 的体内基因编辑方法 SB-FIX，仅招募了一名患者，后于 2021 年终止了研究。

FDA 对基因编辑的处理一向谨慎，对于碱基编辑的顾虑更大。碱基编辑使用化学过程来改变目标基因中的特定字母，除非靶向的碱基编辑，脱氨酶的随机脱氨作用可能导致碱基编辑酶出现偏差。

Verve的技术来源，Beam公司的体外基因编辑产品曾在同一时间段被FDA叫停，要求公司提供来自基因组重排评估的额外对照数据；对某些脱靶编辑实验的进一步分析等等相关数据。虽然Beam在提供相关数据后，项目得到了重启，但VERVE-101兼具体内编辑与碱基编辑的双重属性，使得FDA要求Verve提供更多安全数据，也更加的小心谨慎。

对于FDA的小心态度，基因编辑公司表示能够理解。Verve的首席执行官 Sekar Kathiresan对与FDA的合作表示乐观：“Verve是第一个使用体内碱基编辑技术的公司，在某些方面成为第一个是件好事。但是有时你必须与另一方合作，制定一套技术标准以及向前发展所需的内容才会更容易站稳脚跟。”

Editas的CEO Gilmore O’Neill也曾说过: “监管机构的谨慎态度是应该的，那是他们的工作。至于我们，有责任确保在推进体内编辑等新技术的同时，进行严格的风险管理。”

CRISPR基因编辑疗法的人体试验首次在美国开始时，FDA也采取了类似的立场。或许随着体内基因编辑的临床试验更多积极结果的出现，FDA的态度将逐渐放开。

事实上，监管机构一直在努力推进基因疗法的管理和批准方法。近期有FDA的高级官员表示，FDA需要考虑对基因疗法的加速批准。FDA生物制剂部门的负责人Peter Marks博士说，FDA将支持在基因治疗临床研究中使用可测量的生物标志物作为其他生物指标的替代品，以帮助药物研发者获得加速批准。

FDA对基因编辑监管政策的逐渐放松是有迹可循的。

在VERVE-101的临床搁置解除的前一周，Intellia Therapeutics宣布，FDA已经批准了该公司用于治疗转甲状腺素（ATTR）淀粉样变性伴心肌病的NTLA-2001的新药临床试验（IND）申请。NTLA-2001是一种基于CRISPR的体内基因编辑候选药物，其全球3 期研究预计将于2023年底启动，这将为美国首次开展体内基因编辑治疗的关键性研究铺平道路。

而Verve的临床搁置被解除后，也将为体内碱基编辑技术的临床推进提供可借鉴的经验。

Kathiresan提到，一些同行公司选择在药物开发后期解决监管障碍，但对于Verve来说，在流程的早期与FDA对话非常重要，这能让公司更加了解监管的需求是什么。“我们现在已经为其余产品线提供了一个模板，无论是在临床前还是在临床试验设计方面，我们知道此类产品需要什么条件才能通过 FDA的审批。” Kathiresan 说。

接下来，Verve的重点将是获得VERVE-101的首次人体数据，证明碱基编辑技术的可行性，随后则将进行剂量扩展。同时，公司将致力于进行另一款产品 VERVE-102 治疗 HeFH的第二次人体试验，预计于 2024 年上半年启动。

FDA在基因编辑监管政策上的放松，也将为国内基因编辑企业的临床试验提供经验。

不过，监管政策只是一方面，当下，国内只有极少数公司在从事体内基因编辑产品研发，底层科研发现与专利、技术和生产工艺是三大壁垒。工业界已经见证了太多的实验室技术无法实现工业转化和商业化的案例，体内基因编辑想走向市场，也必须迈过规模化这道门槛。