当地时间10月8日，百时美施贵宝（BMS）与Mirati Therapeutics共同宣布，双方已达成最终合并协议。BMS将以每股58.00美元现金收购Mirati，相当于48亿美元的股权价值。
Mirati股东还将获得一份不可交易的或有价值权（CVR），持有的每股股票价值有权获得一次性潜在付款12.00美元现金/股，总价值约为10亿美元。
这项交易预计于2024年上半年完成，将被视为业务合并，并在交易结束后的前12个月内将BMS的Non-GAAP每股收益稀释约0.35美元。
BMS官方提到，本次收购Mirati将加强其肿瘤学产品组合，布局晚期KRAS项目。在去年11月，摩根大通的分析师估计，收购Mirati的成本可能高达120亿美元。仅过去半年，收购价格遭遇腰斩。
作为KRAS领域的明星公司，成立于2013年的Mirati已经几度传言将被高价收购。
10月，彭博社根据知情人士透露消息，报道赛诺菲正在探索收购Mirati的可能性，同时并不排除其他大型药企对Mirati的兴趣。虽然当事双方均拒绝对此做出回应，但传闻影响下，Mirati股价上涨了45%。
据《金融时报》报道，早在2021年10月，默克公司曾表示有兴趣收购Mirati。彭博社报道，2022年11月，Mirati吸引了大型制药公司的“新收购兴趣”。彼时，Mirati仍处于将其 KRAS 抑制剂阿达格拉西 (adagrasib) 推向临床领域。
在去年11月摩根大通的一份预测中提到，Mirati的交易预估成本可能在每股185美元到200美元之间，总价值在105亿美元到120亿美元之间。分析师推测，有可能参与竞争的公司有辉瑞、阿斯利康、默沙东和百时美施贵宝，因为这几家公司都缺乏晚期KRAS项目。
传闻的涨跌并没有让Mirati一路顺畅拿下120亿美元的交易，主要原因在于Mirati起伏的2023年。
5月，Mirati在研激酶抑制剂管线sitravatinib在III期SAPPHIRE实验中失败。当与BMS的纳武单抗（Opdivo）联合治疗，Sitravatinib没有显著改善非鳞状非小细胞肺癌患者的总生存期。这一结果直接导致Mirati终止了在亚太地区以外的所有Sitravatinib开发。【百济神州拥有Sitravatinib亚洲（除日本外）、澳大利亚、新西兰的权益】
7月，CHMP建议拒绝批准Krazati在欧盟上市。8月，Mirati首席执行官、董事会成员David Meek辞去其领导职位及董事会席位，但继续担任公司顾问直至10月15日。同月，首席财务官Laurie Stelzer离职，并担任公司顾问至10月。
更重要的是，作为Mirati唯一获批产品，Adagrasib（Krazati）仍落后于安进的首款KRASG12C抑制剂Lumakras（sotorasib)。以2023年第二季度收益来看，Krazati净收入为1340万美元，而Lumakras净收入为7700万美元。
内部动荡与药物进展影响着Mirati，外部阻力也在持续加压。
就在Mirati因收购传言股价上涨45%的同日，安进Lumakras未能通过FDA的ODAC（肿瘤药物咨询委员会）会议，未能成功“转正”（从加速批准转为完全批准）。会议最终以2票赞同，10票反对的结果，认为Lumakras的III期CodeBreaK 200研究的无进展生存期（PFS）结果无法被可靠地解释。
虽然ODAC会议结果对FDA的审评具有一定参考价值和指向意义，但FDA的正式结果还将于今年12月最终公布。同属于KRAS基因领域，Lumakras的“转正”折戟也给Mirati罩上一层阴霾。
1982年，鼠类肉瘤病毒同源癌基因（rat sarcoma viraloncogene homolog，RAS）被发现。这是首个被发现的人类肿瘤基因。有研究显示，此类突变引发的癌症占据人类癌症的30%左右。
KRAS突变是RAS基因家族中最为常见的一类，大约占85%，因而被称为癌症“靶点之王”。这一“靶点之王”几十年未被攻克，原因在于KRAS蛋白表面缺乏“蛋白质口袋”（蛋白质空腔），导致小分子药物无法与之结合，破坏其功能。
KRAS基因突变主要发生在12号或13号氨基酸残基，包括G12C、G12D、G13D等。G12C突变则是其中最常见的一种突变，主要存在于肺癌、结直肠癌和胰腺癌。在非小细胞肺癌中，约有14%的患者存在KRASG12C突变，是预后不良的一种生物标志物突变。
截至目前，全球共有2款KRAS G12C抑制剂获批上市，即为安进的Lumakras以及Mirati 的Adagrasib。
2021年9月，FDA以“加速批准”途径，批准Lumakras用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，一举打破KRAS基因“不可成药”的魔咒。
2022年12月，Mirati的Adagrasib获得FDA“加速批准”和“突破性治疗”认定，用于治疗携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。这一患者亚群之前至少接受过一次全身治疗。
Mirati官方数据显示，Adagrasib拥有优于其他KRAS G12C抑制剂的属性，包括：
· 半衰期长
· 在I期和II期临床试验中证明，可与PD-1抑制剂联合用于NSCLC一线治疗
· 在患有活动性且未经治疗的脑转移患者中显示出中枢神经系统渗透性和颅内环境
目前，Adagrasib正与西妥昔单抗联合作为结直肠癌的二线和三线治疗，以及作为寄望治疗的胰腺导管腺癌的单一疗法，均显示出强大的疗效数据。分析在研路径可知，Mirati对于Adagrasib未来发展的野心不止局限于NSCLC，而在于KRAS G12C突变的适应症拓展、单抗联用等。
Adagrasib在研路径
宏观而言，Mirati靶向肿瘤资产布局与BMS高度重视的肿瘤药物产品布局相契合，助力单药开发和联合用药战略。BMS不仅将前景广阔的肺癌药物Adagrasib直接纳入商业产品组合，同时将获得几条早期临床资产，补充其肿瘤学创新线。
Mirati处于早期的临床资产包括KRAS G12D小分子抑制剂MRTX1133、可与KRAS相互作用的选择性SOS1抑制剂MRTX0902、首创MTA协同PRMT5抑制剂MRTX1719，均处于临床I期阶段。
MRTX1133靶向的KRAS G12D突变与超过30%的胰腺癌患者有关，同时关联NSCLC、结直肠癌等关键肿瘤类型。SOS1抑制剂则有可能与其他针对MAPK/RAS通路的药物（包括Adagrasib）联合使用。
MRTX1719则为首个PRMT5-MTA复合物抑制剂。PRMT5为合成致死新兴靶点，其调控异常与MTAP缺失癌症相关。目前还没有抑制剂获批上市，但GSK、安进、阿斯利康、石药、先声等大型药企都已布局。
相比肿瘤多元管线的补充，BMS本次收购更引人瞩目的是对于KRAS赛道的布局，这无疑是一剂强心剂。4天前刚因安进Lumakras的“转正”折戟而被唱衰的KRAS赛道再次被推至风口，正说明了“靶点之王”药物的备受关注。
而更大的挑战还在后面。
与安进Lumakras相似，Adagrasib同样走的是从加速批准到完全批准的路径，面临着同样严峻的“转正”考验——全球范围内对于加速审批药物的监管审批持续加码、通道收紧。
其次，无论是Krazati三个月1340万美元的净收入，还是Lumakras的7700万美元，KRAS G12C抑制剂上市后商业化表现均不及预期。而全球范围内，KRAS G12C抑制剂已经迎来研发热潮，赛道内卷已经开始。
国内方面，再鼎医药拥有Adagrasib在大中华区的独家权益，安进的Lumakras则与百济神州达成研发合作，目前均已推至临床III期。国内研发方面，进展较快的有：正大天晴与益方生物合作开发的D-1553（I/II期）、信达生物和劲方医药共同研发的IBI351、加科思研发的格来雷塞（glecirasib）等。
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