格博生物新型分子胶降解剂GLB-002获批临床试验

10月7日，杭州格博生物医药有限公司（简称“格博生物”）收到国家药品监督管理局（NMPA）核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准自主研发的新型分子胶降解剂GLB-002在非霍奇金淋巴瘤（NHL）及多发性骨髓瘤（MM）等血液肿瘤中开展临床试验。

数据来源：CDE官网

分子胶与PROTAC靶向蛋白降解（TPD）技术因为其作用范围广、可靶向“不可成药”靶点以及克服耐药性等诸多优势受到学术界、产业界和资本市场的高度关注。

2005年上市的分子胶药物来那度胺一度成为全球销量最高的小分子药以及孤儿药，2021年销售额高达128亿美元。2019年，第一款针对前列腺癌的PROTAC ARV-110进入一期临床，掀起了PROTAC新药研发的热潮。

格博生物创始人兼CEO卢刚博士

格博生物创始人兼CEO卢刚博士表示：“GLB-002是格博生物自主开发的第二款获批临床试验的分子胶产品，也是继Iberdomide、Golcadomide和Mezigdomide后的新一代高选择性IKZF1/3分子胶降解剂。临床前数据显示GLB-002具有降解活性强、选择性高、蛋白降解更彻底和克服免疫调节药物获得性耐药的特点。我们相信GLB-002能在不同类型的血液肿瘤患者中获得更优异的临床疗效，期待成为同类最优产品，更好满足NHL、MM等血液瘤患者的临床需求。“

分子胶的分子量相对较小，具有高膜渗透性、良好的药代动力学特性及可开发性，相比PROTAC在成药性方面则更具吸引力。以CRBN E3连接酶为例，当分子胶与CRBN结合后，可以使CRBN与原本不具有天然亲和关系的新底物 (Neosubstrate）产生相互作用，以促进新底物蛋白的多聚泛素化，最终导致新底物蛋白被蛋白酶体降解。

与PROTAC的作用机制相比，新底物蛋白的降解并不需要分子胶与新底物蛋白之间存在任何亲和力，从而大大增加了靶向“不可成药”靶标（特别是缺乏与药物结合口袋的大部分转录因子）的成功率。

GLB-002是具有全新化学母核结构的CRBN E3连接酶调节剂（CELMoDs）, 通过与CRL4CRBN E3连接酶CRBN相结合，促使转录因子IKZF1（Ikaros）和IKZF3（Aiolos）的泛素化，继而被蛋白酶体降解，激活多种抗肿瘤的下游反应，最终对NHL和MM等血液肿瘤发挥治疗作用。

作为新一代分子胶降解剂，相较于仍在临床研发阶段的度胺类第三代分子胶药物Iberdomide（CC-220）、第四代分子胶药物Golcadomide（CC-99282）和Mezigdomide（CC-92480），GLB-002展现出显著优势。

蛋白质组学分析显示，GLB-002具有高度蛋白降解选择性，仅显著降解IKZF1/3蛋白，对其他新型底物降解无影响。临床前毒理研究结果显示，GLB-002优良的药代动力学性质和高选择性极大提高了其治疗窗口。同时，GLB-002在体外NHL和MM耐药细胞系中的抗肿瘤增殖活性皆显著高于Iberdomide（优>100倍）、Golcadomide（优>10倍）和Mezigdomide（优2-3倍）。

综合看来，GLB-002有望解决已获批上市的度胺类免疫调节药物（IMiDs）针对IKZF1/3非特异性降解造成的选择性差、脱靶毒性和耐药性的问题。与正在开展临床试验的第四代CELMoDs降解剂Golcadomide或Mezigdomide相比，对CRBN的结合亲和力和新底物蛋白的降解选择性均显著增加，是一款针对NHL和MM等血液肿瘤极具前景的潜在疗法。

靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）的技术成熟度和商业进展有限，处于技术发展的早期阶段，主要应用在肿瘤领域，同时在自身免疫、神经系统疾病等方向也有所进展。PROTAC和分子胶在TPD赛道中较为成熟。

PROTAC由靶向目标蛋白的配体、连接子和E3泛素连接酶结合物三部分组成。三模块目前市场的研究都很成熟，通过模块化开发，理论上可以应用于任何的靶点。PROTAC有三大优势，一是有望克服耐药，二是有望将“不可成药”变为“成药”，三是有望成为“同类最佳”，是理想的抗癌药成药方式。因而，PROTAC在世界各地被广泛探索，降解剂的潜在适应症分布广泛。

“分子胶和PROTAC是小分子药物研发未来的主攻方向。传统小分子药物可以覆盖的靶点有较大局限性，但分子胶和PROTAC理论上可以降解85%以上的蛋白。更多公司入局，会加快更多‘重磅’蛋白降解新药的诞生。赛道的全面爆发，需要再给一些时间。”卢刚博士此前接受动脉新医药专访时表示。

TPD在展现巨大潜力的同时，也以其极高的技术门槛阻拦了很多欲入局者：一方面，全球专注分子胶药物的Biotech公司并不多，另一方面，已推进到临床阶段的分子胶药物数量有限。PROTAC降解药，尽管开发壁垒略低，但在降解靶点的选择、候选分子优化和临床差异化设计方面仍旧面临诸多挑战，也导致一些PROTAC领域上市的Biotech公司市值并不尽如人意。

 而药物开发方面，PROTAC分子比较大，导致其理化性质较差，口服生物利用度不好，整体成药性面临挑战。分子胶的设计复杂，无法像PROTAC一样可以参照已有的方法设计。度胺类药物的局限性亟待突破，目前报导的多数分子胶仍然和沙利度胺及其衍生物有较高相似度、当前没有足够大的分子胶化合物文库适用于多样化的高通量筛选。

不过，分子胶与PROTAC领域面临的困局，是新技术发展和应用历程中的必经阶段。MNC及投资者仍然看好蛋白降解赛道。2022年，以百时美施贵宝（BMS）、赛诺菲（Sanofi）、辉瑞（Pfizer）首的多家巨头继续加码蛋白降解技术，另有多家国内外Biotech完成融资。

今年，默沙东（MSD）和Incyte分别与聚焦靶向蛋白降解的Biotech达成合作，开发分子胶蛋白降解剂，合作数额总计近30亿美元。

格博生物是一家专注于靶向蛋白降解新药（Targeted Protein Degradation, TPD）研发的生物医药公司，成立于2021年3月。创始人和核心团队成员长期专注分子胶和PROTAC领域，拥有多年在Celgene/BMS、J&J等大型MNC药企新药研发和管理的经验。

格博生物在上海张江科学城和美国加州圣地亚哥市建立了两大研发中心。成立至今，格博生物已获得了高瓴创投、启明创投、礼来亚洲基金、凯泰资本和君联资本等多家知名投资机构近9000万美元融资。

两年内，格博生物已建立多维度蛋白降解筛选平台、创新靶点验证平台、分子胶理性设计平台，以及专有高活性分子库，利用全球领先的蛋白降解技术平台，专注于具有“全球首创（First-in-class）” 和“同类最优（Best-in-class）”的小分子靶向蛋白降解新药的发现与开发。

目前，公司已布局多款分子胶和PROTAC产品管线，除GLB-002在中国的临床试验申请获批外，今年4月针对髓系恶性肿瘤的新型分子胶降解剂GLB-001获得FDA临床默示许可，并已在美国临床中心启动受试者入组，同步在国内递交pre-IND申请。