出海，是最近国内生物医药行业的热议话题。2023年上半年，国内已有多家药企与MNC企业达成了出海合作，但同时也有一些药企在出海过程中遇挫。行业下行周期之下，成功出海成为Biotech企业确立自己在行业内领先地位的重要标志，不过，企业仍有很多复杂的风险因素需要面对或规避，监管机构的挑战就是其中不可或缺的一环。
近日，在第八届中国医药创新与投资大会上，思路迪医药首席医学官肖申博士带来了题目为《创新药出海的主要因素分析和路径选择》的主题演讲。他从医学角度进行分析，分享了中国Biotech如果决定要出海，有哪些因素应该考量？哪些途径可以考虑？
肖申博士曾在美国FDA担任临床高级审评员，负责心、肾、血管疾病新药的临床审评。在近20年的FDA工作生涯中，负责审评了数百个新药开发的各个阶段，作为主要临床审评员和综合审评团队负责人，负责了多个新药NDA上市的审批工作，在FDA工作期间，还领导和参与了数项FDA新药开发相关指南的制定。
以下为肖申博士演讲要点：
大家都知道2019年百济神州的泽布替尼成功出海，这次出海是基于在中国的临床数据，仅在美国做了一期PK临床试验就获得了FDA的上市批准。但是随之而来的另外一个例子，是近几年来PD-(L)1的出海遇到了挑战，大家都觉得出海太难了。
这两个例子的区别是什么呢？一个是满足了病人的未满足临床需求，另一个则是在临床数据质量、整体临床试验设计，以及与国际接轨方面缺少一些经验。
如今我们要考虑的关键问题是，除了和国外合作配合以外，要理解在什么样的条件下，海外市场会欢迎你？那就是你解决了病人的未满足需求，这是出海的基础和保障，所以我想从四个方面和大家探讨一下，这些主要因素是如何保障我们的出海，来实现患者、医生、企业的三赢。
以病人需求为切入点
讨论病人需求的时候，都在讲病人未满足的临床需求。企业在做临床试验设计或想出海的时候，第一要考虑是不是严重疾病，第二要考虑是否是罕见病。在这当中，要注意罕见病在国内外的定义不同，有些病虽然在欧美地区少见，但是在亚太地区常见。
另外，一些企业的产品并不属于first-in-class，这时更重要的一点是跟临床一线医生多多交流，了解这些疾病是不是未满足需求？不要说人家做什么我就做什么。以糖尿病为例，一开始大家都做糖尿病新药，但糖尿病市场快被分完了，减肥药开始火起来，肥胖作为一种疾病显示出了市场前景。在慢性病中，大家可以考虑急性发作的并发症，比如不聚焦糖尿病，而是聚焦糖尿病肾病、糖尿病心血管心肌病、眼科并发症等糖尿病其他系统疾病。
所以，能够选择一个真正具有差异化的临床试验设计，来满足一些未满足的临床需求，这是我们应该考虑的事情。当然，如果选择的适应症还没有一款新药能治疗的话，那企业就可能得到更好的回报。
所以，我希望中国药企在临床试验方面不要盲目跟风国外，而是应该做差异化。怎么发现这种差异化呢？多跟临床一线医生交流，明白不同地域的病人现在缺什么，这样才能满足未满足的需求。特别是我在FDA做审批工作的时候，碰到这些做出来差异化的公司，他们有的虽然很小，但是特别受欢迎，也很快会被大公司收购。原因在于他们选择了差异化的临床终点，满足了临床疾病的需求。
临床试验设计的考量
在临床试验设计方面，我从三个角度来进行分享：临床试验方法的选择、有效终点确定、安全性评估。
对于临床试验方法的选择，我们都知道，可以从单纯的单臂开放试验到单盲、双盲双模拟试验。双盲双模拟试验大家可能有些时候也不太熟，也就是说当你静脉注射、口服给药进行比较的时候，没法直接对照，就可以设两个模拟试验，一个对照是用静脉注射，一个对照是用口服给药。
另外，我们要考虑企业做早期试验还是晚期试验。这一方法的选择，关键在于企业是早期出海还是晚期出海。早期试验跟晚期试验设计是不同的，而且选择的临床终点也可以是不一样的，做有效性探索试验跟最终的注册临床试验也会不一样，所以在考虑出海的时候，要考虑临床试验的设计问题。
还有有效性临床终点的设计。药物出海失败，很大方面是临床终点选择问题，比如有的药物一开始选了PFS作为肺癌临床终点，结果实际上FDA的要求是OS ，这就成为了新药上市申请没有成功的重要原因之一，所以临床终点的确定非常重要。这里还有一点要注意的是，临床终点选择在国内外还是有差异的，这种差异是因为国情，并不是因为临床意义的差异。例如，在心力衰竭病人中，住院时间在美国等国家可以做为有效临床终点，在中国可能就不太合适。
此外，替代终点是非常有意义的选择，因为大多数疾病的临床试验都是通过替代终点来完成，例如在高血压、糖尿病、一些癌症等，血压，糖化血红蛋白，ORR、PFS等都是能接受的替代终点。我们在选择替代终点的时候，有非常多可以讨论的内容，除了考量统计学意义，P值小于0.05、0.01，或者是0.001也好，如果不具有临床意义的差异，这个产品也不会得到国外的承认与批准。
第三个问题就是复合终点，复合终点一般来讲至少有两个、三个有效终点。还是以心力衰竭为例，通常会将病人死亡或病人住院时间作为临床终点，如果两者放在一起就是复合终点。在做临床试验的时候，如果分析出现了阳性，发现这个结果有可能是住院时间引起的，同时死亡病例在减少，那么就达到了整个临床复合终点。如果住院时间明显缩短了，但是死亡病例增加了，虽然总体看起来没问题，但是临床结果FDA可能会拒绝你，因为死亡病例的重要性远远比住院时间的重要性要大得多。
所以我们在做临床试验也好，跟踪临床数据也好，病人这些复合终点的试验要充分谨慎地评估，这是我在FDA长期工作积累的一些经验教训。
安全性的确定
接下来讲讲安全性的确定。安全性和有效性不一样，安全性不能通过统计学样本来假设，只能根据信号的出现频率、病人的特点来设定安全试验设计。
以糖尿病为例，相关新药研究走过了很复杂的过程，一开始糖尿病糖化血红蛋白降低，药物就可以批，后来业界发现糖尿病糖化血红蛋白降低能减少微血管的病变，但大血管的病变并没有完全改善，甚至恶化了。所以对有些新的分子，病人尽管糖化血红蛋白下降了，但死亡率有可能增加的风险。 这样反反复复经过了好几年，FDA指南调整了好几次。为保证药物的安全性，以前指南需要做一年以上的心血管安全性试验，现在取消了，但是开始要求病人暴露量。所以希望大家在做试验的时候，也要跟随国外监管机构的指南，来调整临床试验设计。另外上市后的requirement和 commitment （PMR/PMC），还有风险控制 (REMS)，都是大家在做临床试验时要考量的点。
熟悉新药开发的监管政策
在这里我再讲讲在国内外监管方面的一些要求。比如国内试验和MRCT该考量哪些点？怎么充分应用FDA提供一些的便利措施，包括快速通道、突破疗法、优先审评等。近期FDA肿瘤部门有一个新的指南RTOR （Realtime oncology review），企业可以提前把数据送交给监管部门，虽然不保证可以提前获批，但是对于监管部门了解企业的产品特点、加速药物的批准审评会有帮助。
此外还有联合用药。现在联合用药越来越多了，特别在肿瘤部门联合用药的原则当中，企业有很多点要去考量。比如说两种药都没获批，一种药获批但另一种没获批，或者两种药都获批了，在这些不同的情况下，临床的要求标准也不一样，试验设计、数据提供也不同。
目前，业内做肿瘤的企业众多，在最近两年，FDA肿瘤部门提出来四个非常重要的概念来促进药物的获批：
第一是Project Equity，指种族多样化，这需要每个人中都能得到同样的评估，不能只评估一个人种。
第二是Project Front Runner，FDA认为当病人用了化疗、二线到四线药物以后都没有疗效了，再用新药对病人是不公平的，对企业的新药也是不公平的，因为病人情况都很差了，对新药的反应力肯定比较差。这个时候对药和病人都不合理。所以FDA鼓励做早期探索，做一线治疗探索试验或者早期治疗探索，当病人的身体状况条件比较好，且已经证明了化疗效果一般的时候，如果药企的新药效果好，这时候给病人用药，则是对病人最大的获益，这一概念对药企开发新药也有很多帮助。
第三是Project Optimus，以前的FDA、临床工作者、药企认为，癌症病人预后比较差，能生存就不错了，所以在新药研发时，一般爬坡爬得最高，剂量拿最大，这时虽然能够改善患者生存状况，但是也给病人的生活质量带来严重的损害。所以FDA越来越注意这一点，要求药企一定要做剂量探索，不是选择最高剂量，而是最佳剂量，除了保证延长病人生存期以外，还要改善病人的生活质量。
第四是Project Orbis，这一概念是希望全球的病人在同样的时间内享受到新药的获益。Project Orbis目前主要是在澳大利亚、美国、加拿大，新西兰这几个国家得到了一定的实施，他们会同时批准某些新药上市，这让这些国家的病人可以同时获益，但是在日本、欧洲、中国等地区，还有一段路要走。
在了解这些概念以后，希望大家充分利用这些条件促进药物的开发、获批，改善药物的出海途径。
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