加科思KRAS G12C抑制剂格来雷塞迎来新进展，I/II期临床试验初步结果公布

截至目前，全球共有两款KRAS G12C抑制剂上市，分别是来自美国公司安进的索托拉西布和美国Mirati公司的阿达格拉西布。在国内，还没有KRAS G12C抑制剂上市，但这一赛道的竞争已经愈发激烈。其中，加科思药业的KRAS G12C抑制剂格来雷塞（JAB-21822）的临床研究表现亮眼，有望在国内率先上市。

为快速推进格来雷塞的研发进程，加科思目前已在中国、美国及欧洲多国启动多项针对晚期实体瘤患者的I/II期临床试验，包括在中国非小细胞肺癌关键性临床试验, 胰腺癌关键性临床试验，以及与SHP2抑制剂 JAB-3312、西妥昔单抗联合用药。

9月25日，在第八届中国医药创新与投资大会上，中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授公布了格来雷塞的I/II期临床试验的初步结果。石远凯教授是中国肿瘤内科治疗，特别是肺癌和淋巴瘤领域的权威专家。他在肿瘤治疗领域有30多年的经验，牵头完成了几百个国产新药和生物类似药的临床试验。此次他作为格来雷塞肺癌适应症的主要研究者，在第八届中国医药创新与投资大会“临床数据全球首发专场”，分享了格来雷塞的研发进展。

会后，加科思临床开发高级副总裁丁瑜莉则进一步介绍了KRAS G12C抑制剂赛道的研发进展，以及加科思在研发管线上的未来布局。

“自EGFR抑制剂上市后，肺癌治疗逐渐进入靶向时代。KRAS作为首个被发现的癌基因，经历了40多年的研发，2021年在美国迎来首个获批上市的药物。我国自主研发的KRAS G12C抑制剂格来雷塞等产品正在进行临床试验。”石远凯教授介绍道。

在临床数据分享环节，石远凯教授表示，在格来雷塞800毫克每日口服一次剂量组中，二线及以上治疗晚期非小细胞肺癌患者的客观缓解率（ORR）为42.5%，中位无进展生存期（mPFS）为9.6个月。这组数据表明，超过四成患者用药后肿瘤缩小超过30%，半数患者用药9.6个月内肿瘤没有继续恶化。“晚期肺癌进展快，因此超过9.6个月的mPFS，给患者带来了临床获益。”

以下为石远凯教授报告节选与格来雷塞主要临床数据：

格来雷塞I期研究进行了充分的剂量的探索，进行了QD, BID和TID的不同给药频率的探索，入组了56例晚期实体瘤患者。研究团队根据安全性、疗效和PK的结果选择了400mg QD和800mg QD进行了剂量扩展，入组NSCLC患者各30-40例进行疗效和安全性的比较，截至到数据截止时间，400mg QD剂量组的客观缓解率（ORR）为36.7%，中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月，800mg QD剂量组的ORR 为42.5%，mPFS为9.6个月，400mg QD剂量组的患者观察到了有意义的临床疗效，相比较而言，800mg QD剂量组的患者长期治疗获益更佳。

基于格来雷塞完善的I/II期临床研究结果，2022年9月份CDE批准了格来雷塞在非小细胞肺癌的注册性临床试验，这是一个单臂有条件批准的临床试验。同时在2022年11月份，格来雷塞在非小细胞肺癌适应症获得了CDE突破性疗法的资格认定。

目前，格来雷塞在IIb期的非小细胞肺癌单臂注册性临床试验入组已经结束，患者入组的标准是≥2线经过标准治疗失败的、伴有KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌病人。主要终点是基于Recist1.1由独立阅片中心评估的客观缓解率，次要终点包括包含疾病控制率（DOR），无疾病进展生存期（PFS），缓解持续时间（DOR）等，同时还要考察安全性和药代动力学研究，以及进行探索性生物标志物研究。

除格来雷塞治疗非小细胞肺癌的临床试验外，针对结直肠癌和胰腺癌的研究也正在进行中。

结直肠癌是中国发病率第二的常见肿瘤，每年新发病例数约为55万，其中约3%的结直肠癌患者存在KRAS G12C基因突变。格来雷塞晚期结肠癌临床研究的初步临床数据显示，无论是单药组还是联合剂量组，格来雷塞都具有较好的安全性和良好耐受性。目前，格来雷塞联合西妥昔单抗的III期临床性临床试验正在计划当中。

同时，格来雷塞在胰腺癌适应症也获批开展注册性临床试验。胰腺癌因恶性程度高被称作“万癌之王”，目前的治疗手段效果差，五年总生存率仅为5%。2023年8月，格来雷塞的胰腺癌适应症已获得国家药品监督管理局药品审评中心“突破性治疗认定”，注册性临床试验正在进行中。另外，格来雷塞是全球首个获批开展胰腺癌注册性临床的KRAS G12C抑制剂，我们正在规划全球多中心临床研究的方案。

最后再次感谢格来雷塞临床研究中所有的研究者和受试者，特别是受试者和他们的家属，谢谢大家！

中国每年新增大约7万例KRAS G12C突变的肿瘤患者，其中约4万例肺癌患者。针对KRAS G12C突变的非小细胞肺癌，格来雷塞已经完成注册性临床试验的患者入组，并已经获得国家药品监督管理局药品审评中心的“突破性疗法”认定。据了解，格来雷塞将于2024年上半年提交新药上市申请。

除格来雷塞外，加科思也在积极布局其他肿瘤治疗管线。为让大家更加全面了解加科思在产品管线上的未来规划，加科思临床开发高级副总裁丁瑜莉给出了更加详细的解答。

提问：格来雷塞作为一款KRAS G12C抑制剂，其创新性在哪？

丁瑜莉：过去40年，KRAS一直是一个难以成药的致癌基因，原因在于KRAS蛋白表面非常光滑，很难找到一个抑制剂结合的位点。而且KRAS和底物GDP或者GTP的结合活性非常高，KD达到皮摩尔级别，很难开发一个小分子抑制剂竞争性地与KRAS结合。

那么，加科思以及其他开发KRAS G12C抑制剂的公司，通过共价结合的方式攻克难成药性。加科思主要是用变构位点的平台技术开发KRAS G12C抑制剂。

提问：加科思在相对短的时间内完成II期临床试验，并在安全性和有效性上取得亮眼的成绩，是否有相关经验或心得可以分享？

丁瑜莉：关于KRAS G12C抑制剂的开发效率，大家知道KRAS G12C抑制剂的开发竞争非常激烈。国内同类产品在临床前和临床阶段的公司已超过10家，我们是第5家拿到IND批件的公司，是在2021年5月拿到CDE批件。

2022年9月，加科思启动了注册临床研究，用了一年的时间完成了剂量爬坡和扩展。2023年9月，我们完成了关键性注册研究的患者入组。也就是说，加科思用了两年的时间，完成了临床研究从首例患者用药到注册研究患者入组结束的流程，非常高效。

加科思有清晰的试验设计思路，我们在早期试验做了清晰的剂量探索，进行了不同给药剂量和频率的探索，选择了最优剂量，且在早期爬坡的过程中边爬坡边扩展入组存在KRAS G12C突变的肿瘤，兼顾了剂量探索和疗效探索的双重目的，使研发效率最大化。

另外我们采用了无缝衔接的临床研究思路，结合当前肿瘤临床研究创新的设计，伦理委员会采用快审和会审相结合的形式，保障科学性的同时高效推进研究。

提问：针对KRAS的靶向疗法还面临哪些挑战？在您看来，未来的KRAS靶向药会有哪些趋势？

丁瑜莉：其实KRAS这个蛋白，除了G12C位点的抑制剂，还存在大量其他位点的突变，业界都很期待有新的药物和疗法的出现，应用于更广大的肿瘤患者。

KRAS G12C抑制剂，它只针对3%—4%肺癌的人群，在肠癌的发生率是3%左右，胰腺癌是1%，其他的实体瘤像胆管癌、肝癌、胃癌都有大概1%的发病率。所以总体来说，它所针对的人群比较有限。但其实还有更多像KRAS G12D/V这些突变，在胰腺癌、肠癌中占据了主要的患者人群，这部分患者依然无药可用。我们在临床上经常接到咨询的患者，说自己有KRAS突变，能否参加加科思的临床试验，但我们一看不是G12C突变，而是其他亚型的突变，患者无法入组，这就非常遗憾，我们实实在在感受到了患者治疗的急迫性。

加科思一直针对KRAS G12C通路做研发，但它只是一个起点。我们未来还会开发KRAS^multi抑制剂，这是一款针对KRAS G12D/V/R、G13D和Q61H等多种KRAS突变肿瘤都有效的KRAS^multi抑制剂，这款产品会在明年上半年递交IND，明年下半年启动临床，它覆盖的人群将会是KRAS G12C突变患者的5倍甚至是更多。

此外，我们还有针对KRAS G12D的单靶点抑制剂、以及RAS通路上的单克隆抗体LIF也在研发中。   

提问：SHIP2抑制剂也是加科思重点发力的一条管线，您能否透露一些相关进展？

丁瑜莉：加科思的SHP2是全球第二家进入临床的，经过五年的研究，在全球积累了近500名临床患者的数据，在PD-1、KRAS G12C抑制剂等不同的联合疗法上均观察到了早期的疗效信号，加科思对这个靶点的临床应用越来越清晰。在今年10月份的ESMO大会上，我们会以口头报告形式公布SHP2抑制剂和格来雷塞联合疗法的早期数据。实际上，我们公布的数据量、样本量是目前全球的SHP2抑制剂中最大的。数据主要针对一线KRAS G12C肺癌的人群，疗效与目前标准疗法相比，有较大的提高。对于格来雷塞跟SHP2抑制剂联合的III期研究正在计划中。

同时，加科思在日后会考虑SHP2抑制剂与自主开发的KRAS^multi抑制剂联合，充分发挥SHP2作为靶向治疗增敏剂的作用。