临床试验指导原则首度出台，国产九价HPV疫苗开发进一步加速

上周，国家药监局药审中心发布《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》（以下简称《指导原则》），引发行业关注。

作为国内监管端首度针对人乳头瘤病毒疫苗临床试验做出的官方指示，这份文件细化了关于适应症、临床试验主要研究终点、研发策略、临床试验设计和评价、上市后研究等方面的具体要求。对于行业密切关注的迭代疫苗临床试验替代终点、免疫桥接试验要求等问题，《指导原则》给出了明确回答。

人乳头瘤病毒疫苗，即人们熟知的HPV疫苗。大量研究表明，HPV感染与人类罹患宫颈癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、肛门癌、口咽癌和其它头颈癌、生殖器疣等多种严重疾病存在关联。比如，国内99%的宫颈癌病例、88%的肛门癌病例和77%的阴道癌病例被发现与 HPV 感染有关；而在美国，99%的宫颈癌病例、91%的肛门癌病例和75%的阴道癌病例的诱因为HPV 感染。因此，HPV疫苗也成为全球最受关注的生物制品之一。

此前上市的GSK二价HPV疫苗CERVARIX^®、默沙东的四价HPV疫苗GARDASIL^®及九价HPV疫苗GARDASIL^® 9，几乎一上市就成为爆款，供不应求。

作为史上少有的爆款疫苗，HPV疫苗面对的是千亿级的全球市场。

根据Frost & Sullivan统计，2016年至2020年间，全球HPV疫苗市场规模从22.6亿美元增长至42.2亿美元，年均复合增长率为16.2%，在中低收入国家HPV疫苗渗透率上升及疫苗接种拓展至适龄男性群体等因素的推动下，全球HPV疫苗市场规模预计将于2025年和2031年，分别达到105.2亿美元和168.2亿美元。

巨大的供需缺口和明确的临床价值，吸引了大量企业加入HPV疫苗研发的洪流。截至《指导原则》出台前的2023年6月，国内已经有数十款不同价次的HPV疫苗进入临床试验。其中，包括万泰生物、康乐卫士、沃森生物等5家领先HPV疫苗企业，已经将最受关注的国产九价HPV疫苗推进到关键的III期临床试验，激烈的市场竞争一触即发。

有从业者告诉动脉网，在《指导原则》出台前，国内HPV疫苗研发企业并没有一致的临床试验设计和实施标准，或者参考公开披露的已上市HPV疫苗临床研究方案和报告，或依据《疫苗临床试验技术指导原则》《药物临床试验质量管理规范》《人乳头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共识》《Recommendations to assure the quality, safety and efficacy of recombinant human papillomavirus virus-like particle vaccines》（WHO，Annex 4, TRS, No. 999）等文件，自主设计和开展临床试验。

“《指导原则》提出了一些比较严格的技术高要求，非常有科学性和指导意义。”这位从业者表示，“在国内HPV疫苗研发呈现‘井喷’态势的当下，这份文件的出台，无疑影响深远。”

对于在研管线已经进入III期临床试验的国产九价HPV疫苗企业而言，“决赛圈”里的竞争无疑是分秒必争。动脉网注意到，在《指导原则》中，关于临床试验替代终点和免疫桥接试验的规定，将帮助部分国产九价HPV疫苗企业更快推进临床试验，甚至影响国产九价HPV疫苗的未来竞争格局。

一方面，《指导原则》明确了差异化的临床试验替代终点指标设置要求，将加速迭代疫苗产品的临床试验。在《指导原则》中，子宫颈癌的筛查治疗指征CIN2+和AIS，仍然被要求作为HPV疫苗预防子宫颈癌的替代终点指标。但《指导原则》进一步提出了疫苗迭代，及其分别对应的替代终点指标。

《指导原则》指出，根据有无HPV疫苗研发平台基础，可大致分为第一代疫苗和迭代疫苗。其中，第一代疫苗是疫苗企业首次研发的HPV疫苗，一般情况下覆盖的HPV型别有限；而迭代疫苗则是疫苗企业基于第一代疫苗研发平台开发的疫苗，扩大了HPV型别覆盖范围，而生产工艺、质量标准等基础条件与第一代疫苗相同或高度相似。

比如，康乐卫士在研发九价HPV疫苗之初，布局了三价HPV疫苗，并均已进入III期临床试验24个月访视。如果三价HPV疫苗研发进展领先一步，即会作为康乐卫士的第一代HPV疫苗，而九价HPV疫苗则属于迭代疫苗。再如，对于已经有二代HPV疫苗上市的万泰生物、沃森生物而言，九价HPV疫苗也有可能成为迭代疫苗。不过，在此前被问及二价HPV疫苗产能能否用于九价HPV疫苗时，万泰生物曾表示，暂时无法将二价HPV疫苗生产线用于九价HPV疫苗生产，而沃森生物的九价HPV疫苗尚未启动III期关键性效力临床试验，研发进展则相对滞后，其他几家九价HPV疫苗虽然进入了III期临床试验，但由于没有或放弃了低价次疫苗的临床试验，按照《指导原则》不能作为迭代疫苗采用持续感染PI12的终点而落后于厦门万泰生物和康乐卫士九价HPV疫苗上市。

按照此前公布的III期临床试验计划节点，康乐卫士的九价HPV疫苗研发进展位列国内企业中的第三。伴随《指导原则》出台，康乐卫士HPV疫苗的布局和实验方案完全与《指导原则》的要求相吻合，康乐卫士开发的九价HPV疫苗，有望跻身前二款获批上市的国产九价HPV疫苗。

迭代疫苗的优势在于，可以选择12个月持续感染（PI12）的作为临床试验的终点，而非组织病理学CIN2+终点，作为临床试验的替代终点。《指导原则》表示，考虑到新增型别可能带来子宫颈癌等疾病发病率进一步降低，而高危型持续感染（PI）是导致组织病理学改变的发病和进展机制，如果第一代疫苗采用了公认的组织病理学终点完成保护效力试验，符合上市要求，经药学评估确属迭代疫苗的，可以接受以病毒学终点，即12个月PI（PI 12）申报上市，从而缩短迭代疫苗获批上市时间。

“业内HPV研发企业都十分希望能采用病毒学的PI 12作为替代终点，取代病理学的CIN2+，来缩短研发周期。”一位从业者向动脉网指出。采用病毒学替代终点，意味着进入III期临床试验的九价HPV疫苗，最快在受试者接种后12个月即可以上市，而传统组织病理学替代终点的随访周期，则往往长达数年。此前，默沙东的四价HPV疫苗在2009年即启动了国内Ⅲ期临床试验，但直到2014年，这场临床试验都没能结束，原因正是评价预防性疫苗的“有效终点”存有争议。

另一方面，《指导原则》对于特定人群可以采用免疫桥接试验的规定，进一步降低了部分扩龄国产九价HPV疫苗的临床试验压力，或将加速上市。《指导原则》指出，对于伦理或其他因素无法开展临床保护效力试验的人群，也可以通过免疫原性桥接确证性临床试验来研究保护效力。换言之，在涉及特定人群的临床试验中，可以采用具有保护关联性或具有一定程度保护相关性的其他免疫原性指标，来支持产品注册，简化了临床试验要求。

具体而言，《指导原则》规定了不同年龄人群间，及不同特征人群间的2类免疫桥接情形。其中，关于不同年龄间的免疫桥接，主要覆盖尚未开始性生活的青春期女性，而不同特征人群间的免疫桥接，则女性可以利用男性的特定试验数据来桥接相关疾病的适应症。对于布局了低龄适应人群，或者男性适应症的国产HPV疫苗企业而言，这无疑是一条颇具价值的绿色通道。

此前，康乐卫士曾在2022年3月，启动九价HPV疫苗小年龄组免疫桥接临床试验，目前正在进行九价HPV疫苗（女性适应症）III期临床试验，已经完成受试者三剂接种工作，正在开展24个月病例监测随访。《指导原则》的出台，或将加速康乐卫士的九价HPV疫苗针对低龄女性适应症的产品上市。此外，康乐卫士的九价HPV疫苗还在2022年末，启动了男性适应症的III期临床试验，后续无疑也有望加快上市脚步。

随着《指导原则》落地，国内HPV疫苗研发生态将进一步规范化，我们也希望看到，深耕HPV疫苗研发多年的国内企业，未来能够更加顺利、高效地推进产品开发。