专访慧宝源生物：多分子多靶点创新中药，会是复杂慢病的“答案”吗？

近期，慧宝源生物对外宣布，其在研多分子多靶点创新中药Z018B胶囊中国IND申请获批，同意开展非酒精性脂肪肝炎（NASH，nonalcoholic steatohepatitis）的临床试验。

NASH是少数没有任何标准疗法的常见病。从2022年下半年开始，NASH领域的Biotech取得突破的好消息就不断涌现，但截至今年6月底仍然没有出现第一款FDA获批药物。尽管如此，国内外研究NASH药物的热情已被点燃，据不完全统计，国内在研NASH药物管线达20余条，多数处于临床Ⅰ期。

NASH发病机制复杂，通常涉及到糖代谢、脂代谢等多方面，大部分研发企业在选取靶点时多从代谢、炎症或纤维化三个方面入手。但单一机制难以同时改善所有指标，截至目前，只有Zydus Cadila的一款PPARα/γ双重激动剂Saroglitazar在印度获批。

“我们认为，单一靶点难以治疗像NASH这样复杂的慢性病，从中药多分子多靶点的研发角度可能能够找到新的机会。”慧宝源生物创始人、董事长兼首席科学家周骅博士说。

对周骅博士来说，创业称得上是一件顺理成章的事情。

上世纪80年代，作为改革开放后第一批分子生物学学者，周骅在中国农业大学接触并投身于植物、生物领域基因工程方面的研究，“中国基本没有不受中医药影响的人，可能只有影响深浅的关系，而我属于被影响得较深的”。基于这种对植物在微观世界的研究及孩童时期的受到的中医药影响，周骅迸发出对植物来源的创新药的极大兴趣。

90年代初，周骅师从美国耶鲁大学亨利·布朗森药理学教授、著名药理学家郑永齐院士，主要进行小分子化药药理研究及肝病、肿瘤等治疗药物的开发。求学期间，周骅参与由导师郑永齐院士领导开发的第一代抗乙肝病毒药物——拉米夫定，主要负责研究乙肝疾病机制及抗乙肝药物药理机制。

在药物开发过程中，郑永齐院士和周骅同时意识到小分子化药存在单靶点易脱靶、不能轻易根治多靶点的慢性疾病的局限性。随后，郑永齐院士对开发多分子多靶点的创新中药产生了浓厚兴趣，建立中药研究课题组及创立中药全球化联盟，并提出“古老中药是解锁癌症治疗的新可能”主张。但在此之前，中药要发展还有一段很长的路。

在周骅看来，中药要发展主要面对三大挑战，“首先是在思维上，中医药的整体观与西方医学以分子角度的理解不同，因此将中医药转化为西方医学可以理解、全世界能够接纳的语言就成为发展现代中医药的第一大挑战。其次在中药来源上，由于中药名目繁多且执行的标准很难进行严格的区分和鉴定，从植物学和遗传学的角度来说，以及生态环境的差异化必定会使得药材发生一定的变化，因此直接照着古方抓药也值得考量。最后是药理的挑战，无论是单方还是复方，都很难从药理层面去搞清楚其发挥药效的具体分子是什么。”

为了克服思维、来源和药理这三大挑战，郑永齐院士带头开发了「Phytomics QC」技术。该技术结合化学指纹图谱分析和生物反应图谱，利用组学技术对草药或属下产品实行品质控制。目前，该技术被FDA认可为口服草本药物质量控制的重要技术，解决了主流科学家长期以来认为的“中医药配药未能一致”的问题。

2013年，周骅在创办慧宝源生物后，就开始利用该技术对来自《神农本草经》的一个单味药食同源中药材进行开发研究，经过近十年的努力，成功推出多分子多靶点创新中药管线Z018B。

从中医药要克服的三大挑战的角度而言，Z018B的研发基础为「Phytomics QC」技术，能够确定药物来源及发现有效成分，并精准找到适应症及相关通路，以解释清楚药理。“Z018B是一个多分子多靶点的创新中药，更适合针对发病机制复杂的慢性病，开发难度远高于单分子化药。”周骅补充道。据介绍，Z018B的研发需要先寻找并确定一个或少数几个主要分子，再寻找多分子的组合及与主要分子的关联性并进行验证，以确定药物在疾病治疗过程中各个通路的有效性。

Z018B的开发定位为多分子多靶点的糖脂代谢调节剂，并通过多靶点调节炎症、氧化应激和肝纤维化来达到治疗目的，是慧宝源生物开发计划“多分子多靶点精准化治疗疾病创新中药赛道”中的一款Ⅰ类药物。

在确定了Z018B管线的Know-How后，慧宝源生物交由CRO公司赛赋医药完成临床前药代动力学、安全性评价及辅助IND申报等重要开发环节。作为行业领先的一站式创新药CRO平台，赛赋医药拥有业内多年从业经验专家构成的核心研发团队，业务覆盖创新药研发全产业链。赛赋医药资深的核心研发团队及过往的临床前试验经验，是Z018B通过中国IND的有力支撑。

在周骅看来，NASH患者规模极大，存在非常明确的尚待解决的临床需求，而NASH也只是具有明确未被满足需求的肝病中的一个。

据世卫组织此前发布公报，我国是全球肝病负担最重的国家。相关数据粗略统计，我国慢性肝病患者或超4亿人。除大部分丙肝患者可以治愈外，其他肝病患者均难以治愈，亟需临床特效药物。因此，慧宝源生物也将目光投向了乙肝、肝癌等尚待解决临床需求的疾病药物。

以尚待解决临床需求为横轴，以创新中药为纵轴。慧宝源生物目前在研创新管线共7项，包括4项小分子药及3项创新中药，涵盖肝癌、慢性乙型肝炎、NASH、酒精性肝病等领域，同时在胶质母细胞瘤、胰腺癌、肾癌等疾病领域寻求突破。其中，慧宝源生物3项创新药已进入临床Ⅲ期。

“在推进各个创新管线的同时，我们仍然需要进行成药性评价、临床定位等研究，从而使得开发新药更精准，成功概率更高。”周骅说。多个管线的推进更需要强有力的技术及硬件支撑，基于此，慧宝源生物目前已建立一个国家级研发中心——抗肿瘤药物开发国家地方联合工程研究中心、3个省级技术中心，建立小分子药、创新中药系统化技术平台和1个博士后科研工作站，“以产品成药性为核心策略进行新药开发”。

创新中药的研发必定与化药不相同，“中药含有多种物质，其种植产地、采收时间、原料药材的质量、炮制工艺、生产控制、成品稳定性及均一性等都影响着中药的质量和药效。”因此，慧宝源生物在创立初期便建立了生产基地和中试平台，加速CMC研究及注册申报，为创新中药的研发、注册、生产及上市打下了坚实基础。

依托周骅博士为核心的技术团队，慧宝源生物在单方、小复方、大复方及经典中药名方上全方位布局，以多分子多靶点解决慢性疾病的创新中药方向为切入点，推进中药全球化。

从2021年医保目录部分中药解除限制、中药配方颗粒试点结束及医保支持中医药传承创新发展指导意见等一系列中医药政策纷纷落地，到国家“十四五”规划中再度明确支持中药现代化发展，国家对中医药产业的支持力度不断强化，实施细节逐步清晰，未来的中医药发展呈现一片欣欣向荣之势。

在国家政策利好的当下，如何推动并加速中医“走出去”成为时代命题。在周骅看来，目前中药现代化开发主要有两个方向，“最主流的是朝着西方医学的思路，研究开发一个单分子药物，这已经有很多成功的案例了。但我们认为，未来中药要走向进一步深度开发、走向全球化，就必须缩小单分子与多分子的开发差距。因此，第二个更适合解决慢性病的多分子多靶点的研发方向，是我们更为看好的研发方向。”周骅说。

创新中药不可能一蹴而就，因此慧宝源生物同时推进经典名方的二次开发。“一是从经典名方中挖掘出新配方，二是挖掘新的适应症。换句话说，就是将中药比较含糊的临床用途转化为现代医院中更易理解的适应症，使其用途精准化。”慧宝源生物的其中一项创新药物管线——益肝明目口服液——其多分子多靶点创新中药赛道的首个管线，即是通过系统化研究与二次开发，将调理型中药提升为精准治疗的现代中药。

中药“多分子、多靶点”的特点，使其在阻断甚至逆转肝纤维化、在发病机制复杂的慢性疾病中具有独到的优势。目前，国内虽有一些中成药用于治疗慢性肝病纤维化、肝硬化的治疗，但仍无治疗NASH药物获批。以“多分子、多靶点”为技术路径的创新中药Z018B是否能够成为NASH治疗的“突破性答案”？动脉新医药将持续关注。