提供支持2023年5月，Eledon Pharmaceuticals宣布通过私募方式获取最高达1.85亿美元的资金，包括3500万美元的初始预付融资，以换取1520万股普通股（或预付认股权证），以及最多1.05亿元的里程碑额外强制性分期融资。此外，Eledon公司将有可能在完全行使与该协议有关的认股权证后获得4500万美元。
本轮融资由BVF Partners LP和Armistice Capital领投，包括赛诺菲在内的新老投资者参与。此次私募收益将用于其主要产品tegoprubart的临床开发、营运资金和一般企业用途。
Eledon Pharmaceuticals是一家处于临床阶段的美国生物制药公司。公司主要研发为预防移植排斥反应，治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）和免疫球蛋白A肾病（IgAN）的免疫抗体药物。该公司已于2014年9月在纳斯达克上市。截至6月26日，Eledon市值3015.9万美元。
自2004年创办以来，它走过了19年的创业之路，两度失败两度更名，涉足三条医药研发赛道。一家Pharmaceuticals如何在研发之路中沉浮？又是如何东山再起，获得赛诺菲青睐？我们可以看看Eledon的故事。
Eledon诞生于美国西海岸的洛杉矶。那时它的名字是Tokai Pharmaceuticals，专注于治疗前列腺癌的生物药品研发。
可查询到的公开信息，IPO上市前，Tokai获得了超1.24亿美元的投资。2014年9月，Tokai Pharmaceuticals（TKAI）首次公开募股9700万美元。
这些资金都被Tokai投入支持galeterone，一种治疗前列腺癌的口服小分子药物。彼时，galeterone已进入2期临床试验，并通过FDA快速通道审批。galeterone具有高度选择性、多目标的特点，利用三种机制切断前列腺肿瘤生长所需要的激素睾酮、双氧睾酮和雄激素受体，进而阻断肿瘤生长。
2015年6月，galeterone启动全球3期临床试验。但试验进行一年后即宣布停止。基于安全性和有效性审查，试验独立数据检测委员会（DMC）认为其无法成功达到主要终点。
图源：Google Finance
消息一出，Tokai股票跳水。2015年7月底Tokai宣布裁员。8月，Khang＆Khang律所联合亏损投资者，对Tokai提起了集体诉讼。11月，Levi & Korsinsky律所宣布调查Tokai，称其某些高管可能存在证券欺诈行为。
主线产品研发终止后，首次失败的Tokai陷入前所未有的低谷。Otic Pharma向它们伸出了橄榄枝，提出了战略替代方案。
2016年12月，两家公司签订股票购买协议。协议完成后，Otic Pharma股东将拥有合并后公司约60%的股份，成为Tokai的主要所有者。Tokai以增发新股的方式支付Otic Pharma，同时承担Otic的已发行期权和可转换证券。2017年5月Tokai宣布收购Otic Pharma，后改名为Novus Therapeutics。
合并后的Novus Therapeutics成为一家专注于耳鼻喉产品收购、开发和商业化的制药公司。其主要产品是一种鼻腔注射联合药物OP-02，适用于治疗中耳炎和咽鼓管功能障碍。
而戏剧化的失败再一次上演。OP-02于2019年2月开始1期临床试验，2020年6月的中期实验遭遇失败。Novus的股价跌至低价股区域。
图源：Google Finance
但这一次，Novus选择了收购管线来拯救公司。仅三个月后，Novus宣布收购Anelixis Therapeutics，将其研发转向了免疫学药物。这一收购使其股价上涨了282%，最高达到每股26.18美元。同时，Novus完成了总收益超1.08亿美元的私募融资，并在10月启动了AT1501（Tegoprubart）的2a期临床试验。
2021年7月，Novus正式更名为ELedon Pharmaceuticals（纳斯达克：ELDN），在免疫学药物研发赛道开启了新的征程。
CD40/CD40L信号在产生促炎反应中的核心作用使其成为干预自身免疫性疾病、诱导移植耐受、治疗神经炎症的明星生物靶点。
正常状态下，CD40与CD40L的相互作用激活共刺激免疫通路，控制适应性和先天性免疫系统之间的“串联”，从而在免疫系统激活中发挥关键作用。具体而言，CD40L和CD40的相互作用将导致克隆扩增、抗体产生和促炎细胞因子的分泌，从而增强免疫反应。
CD40/CD40与Tegoprubart作用原理
图源：ELedon Pharmaceuticals
Tegoprubart是一款靶向CD40Ligard（CD40L）的人源化lgG1抗体药物，对于CD40L具有高亲和力。Tegoprubart通过阻断免疫T细胞中CD40L与免疫B细胞中CD40的通路，切断抗体和细胞产生免疫反应的可能，阻止免疫激活，达到预防急性或长期同种异体移植排斥反应的效果。
Tegoprubart模型
图源：ELedon Pharmaceuticals
在靶点选择上，Tegoprubart靶向CD40L而非CD40。阻断CD40L可以抑制CD40和CD11等共刺激受体的共刺激信号通路，有可能获取更好的疗效。同时，阻断CD40L不会导致淋巴细胞减少症。许多免疫抑制药物会出现这一副作用。
其次，阻断CD40L还会增加淋巴细胞向Tregs（调节T细胞）的极化，以创造更耐受的环境，提供更好疗效。Treg是辅助性T细胞的一个亚类，最主要的功能是抑制自身反应性细胞的病理性免疫应答，建立并维持组织内的免疫稳态。
此外，CD40L比CD40受体更具有选择性表达，因此在安全性提高上更具潜力，在药代动力学、药效学和剂量上都更具优势。
在1期临床试验中，ELedon通过向双组健康受试者注射外来血蓝蛋白（KLH），观察Tegoprubart阻断健康受试者的免疫球蛋白类别转换能力。未接受治疗的受试者产生了强烈的抗体反应，并在第15天达到峰值。而治疗组的三名受试者有两位完全消除了对KLH的免疫反应，一位免疫反应降低。
2022年，针对其预防胰岛细胞异体移植中排斥的作用，Tegoprubart获得FDA的孤儿药物称号。
Tegoprubart开发了五条适应症管线，其中lgAN和肾移植已进入2期临床，ALS管线已完成2a期临床试验。
Tegoprubart适应症管线
图源：ELedon Pharmaceuticals
肌萎缩侧索硬化（ALS）管线
ALS在美国影响大约30000人，每年增长约5000例新病例。它的特点是渐行性肌肉无力，最终导致患者失去独立行走、吞咽和呼吸的能力，死于呼吸衰竭或恶病质（即体重减轻和肌肉萎缩）。尽管 FDA 已批准了三种ALS治疗方法，但五年发病率和死亡率仍然很高，50%和80%的ALS患者在诊断后3年和5年内死亡。
ALS是Tegoprubart研发的初衷。其前身AT-1501最初是在Augie's Quest to Cure ALS的资助下发明的。这一基金来自于健身偶像Augie Nieto。他在2005年被诊断出患有ALS，后与他的妻子Lynne筹集超1.6亿美元用于资助ALS研究。
在ALS中，Tegoprubart通过阻断CD40L激活，减少巨噬细胞浸润，降低炎症反应。临床前研究表明，Tegoprubart治疗可延缓疾病发作，改善动物的体重维持，以延长动物存活期。
目前，Tegoprubart已在ALS受试者中完成为期12周，开放标签、多递增剂量的2a期研究。试验成功达到安全性和耐受性主要终点，没有严重或严重的不良事件，且参与者没有血小板活化或血栓形成的迹象。
免疫球蛋白A肾病（IgAN）管线
IgAN是最常见的原发性肾小球肾炎，在美国影响超过10万人，诊断时的平均年龄在20至40岁。IgAN的主要特征为渐行性肾功能恶化，可能导致终末期肾病 (ESRD)、透析、肾移植和死亡，这代表着巨大的经济负担和对生活质量的重大影响。
在临床前模型中，阻断CD40L信号可改善蛋白尿、减少自身抗体、减少免疫细胞浸润至肾脏、提高存活率。IgAN管线正在进行一项有42名受试者的2a阶段临床研究，评估Tegoprubart对患者的安全性和有效性。研究指标包括是否能在第24周降低尿蛋白、在第96周减缓估算肾小球滤过率（eGFR）的下降。
肾移植管线
肾移植可改善终末期肾病患者的生存率和生活质量。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南中建议，除受者和供者是同卵双生姐妹或兄弟之外，所有的肾移植受者都需要接受诱导治疗以预防排斥反应。
目前的免疫抑制治疗药物主要是他克莫司（一种钙调磷酸酶抑制剂CNI）。使用后患者和移植物的1年存活率超90%，10年生存期约为50%。但他克莫司治疗会增加移植后糖尿病风险，且具有肾毒性，长远而言会降低移植功能和活力。
Tegoprubart可能减轻与CNIs相关的肾毒性和副作用，以改变移植临床管理，延长移植器官的功能寿命。作为一种无CNI免疫抑制方案，Tegoprubart有望下调细胞介导和抗体介导的免疫反应，同时为移植体创造一个更具耐受性的环境。
Tegoprubart在移植动物模型中已被证明是有效的，目前正在评估作为他克莫司潜在替代品的可能。
根据历年财报，上市至今公司一直处于高亏损状态。这与其长期困于研发试验，无法实现药物商业化有关。纵观9年的研发支出变化，除战略合并和战略收购的2017年和2020年，其余的年份研发支出始终超过50%。
资料来源：Eledon年度财报
制图：动脉网
在长达19年的药物研发之中，Tokai时期聚焦单一高值药物管线，其失败也带来了公司的全面危机。Novus时期则是多条管线并行、突出主要产品，试图做到风险分散，但主要管线药物研发的失败还是带来了不小的重创。加之该阶段选择的赛道并非孤儿药物或前沿疗法，整体估值较为低迷。
进入ELedon时期，新赛道的免疫干扰药物适用方向广，可同时推进多适应症的研究。ELedon抓住了这个机遇，一举将三个适应症管线推至2期临床试验。
但多管线并行的资金压力还是阻碍了这家连年亏损的研发型企业。
在3月30日公布的2023战略决定中，ELedon宣布Tegoprubart将聚焦推进肾移植管线，取消lgAN的临床开发优先级，并停止胰岛细胞移植的1/2期试验。ALS管线则会继续寻求资金，等待研发。
截至2022年底，ELedon拥有约5640万美元的现金储备，预计足以维持运营至2024年第一季度。
失败会不会重演？Pharmaceuticals的机遇和风险总是伴随而来，有时还需要一点“东风”。
渝公网安备 50011202502165号
