NASH药物开发有起有落，为何Madrigal股价一直坚挺？

2022年12月19日美股收盘时，Madrigal Pharmaceuticals公司股价暴涨268%，达 234.83 美元，公司总市值达到 40.16 亿美元，到第二天涨超300%。

点燃股市的是Madrigal公司的明星药物——甲状腺激素受体（THR-β）选择性激动剂Resmetirom（MGL-3196；VIA-3196），该药物在治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的临床Ⅲ期试验结果积极，主要终点和关键次要终点均已达成。

NASH领域一度被制药界认为是研发“黑洞”，在这项发病机制尚无定论的疾病上，第一波试水的公司屡屡碰壁，MNC也几度折戟。临床失败很快会反映在敏感的股价上，不只是宣布该消息的公司，相关公司也会受到影响，涨涨跌跌几乎成为常态。然而，Madrigal公司的股价却一直很特殊，“一两年前我们就发现，当FXR靶点临床受挫时，Madrigal公司的股价受到影响并不大。”元禾原点合伙人赵群对动脉新医药说，“看来投资人们还是很专业的”。

另一个有趣的点在于——市值。NASH药物临床领先的几家公司中，截至2023年2月13日，Galmed公司市值1638.22万，Intercept市值8.64亿，而Madrigal公司总市值达44.15亿。这几乎是一家单一管线的公司，却被一二级市场寄予厚望。

这究竟是一家怎样的公司？为何能在一众MNC和Biotech中脱颖而出？而他的试水又能给NASH药物开发何种启示？动脉新医药访谈了几位长期关注NASH领域的投资人和企业代表，从团队和临床试验设计两个方面来一探究竟。

从NASH还未受到关注时，Rebecca Taub 博士已经开始了这项研究。

据《Life Science Leader》报道，2002年前后，在罗氏的代谢研究小组，Madrigal创始人Rebecca Taub已在领导团队研究THR-β激动剂相关课题。Taub当时已是业内资深人士，在罗氏工作期间逐渐产生了创业的想法。

2008年，VIA Pharmaceuticals公司与罗氏签订了Resmetirom药物的合作开发协议。之后，Taub博士离开罗氏，并设法从罗氏获得了该药物的许可，将许可转让给了小型上市公司VIA Pharmaceuticals。

在那个“Pre-NASH”研究的时代，Taub博士的项目很难融到资金，经历了几年的低谷期。经历了多次权属变动，在2011年，Taub博士创立Madrigal Pharmaceuticals，Resmetirom药物在Madrigal开始了临床Ⅰ期试验。

2013年，Madrigal顺利在纳斯达克上市。后在2016年与Synta 制药公司合并，Madrigal也迎来一位重要的管理人才，此时Taub作为Madrigal首席医疗官兼研发负责人主导研发工作，医学博士Paul Friedman加入公司担任董事长兼首席执行官。Resmetirom药物开始了NASH临床Ⅱ期试验。

Paul Friedman与Rebecca Taub（图源： Life Science Leader）

“在反向并购结束之前，Taub博士和我投资了一家私募，以加快药物开发的步伐，同时启动了两项研究。”Friedman表示。Taub 补充，她在罗氏公司的研究小组使用了一种新的测试方法来评估其测试分子在 THR-β 受体上的功能：“这不是一种简单的结合测试，它见证了这种化合物与受体相互作用并调节肝脏中THR-β激素的能力。从实验室到动物试验再到人体试验，已经证明了我们的分子在THR-β受体活性上是独一无二的。”

Taub博士20多年来经历了多次身份的转变，但不变的是，无论是否受到关注，她都一直坚持推动THR-β靶点研究。

她曾在VIA Pharmaceuticals任研发高级副总裁、在Hoffmann-La Roche任代谢疾病研究副总裁，以及在Bristol Myers Squibb和DuPont Pharmaceuticals任领导职务。此外，她还是宾夕法尼亚大学遗传学和医学终身教授和霍华德休斯研究员。

而Friedman博士拥有40多年商业制药经验，他曾是Incyte Pharmaceuticals的首席执行官、DuPont Pharmaceuticals总裁以及哈佛医学院医学与药理学的副教授。现在，Friedman博士还是美国内科医学委员会的外交官，也是Prelude Therapeutics（纳斯达克股票代码：PRLD）的董事会成员。

有了志同道合的伙伴和团队后，Taub博士很快在2017-2018年得到了Resmetirom药物NASH积极的临床Ⅱ期结果，并于2019年开启了Ⅲ期临床试验。在接下来的两年中，Madrigal雇佣了Remy Sukhija为首席商务官，并开始建立其商业团队，同时扩大了公司的执行团队，招募了多位经验丰富的领导者。团队的变动同样预示着Madrigal已经在为Resmetirom药物的后期工作布局。

今年上半年，Madrigal计划向FDA提交Resmetirom的上市申请，NASH这个百亿美元潜力的市场，很可能将迎来一个高光时刻。

外行看热闹，内行看门道。股市的繁荣能代表市场的热情，但更重要的是Madrigal为什么能做到？对于业内的竞争者来说，虽然靶点选择各有优劣，但只看Madrigal的临床数据也能为NASH赛道带来新的启发。

Resmetirom 药物是Madrigal Pharmaceuticals公司开发的一种靶向肝脏的甲状腺激素受体 β（THR-β）口服选择性激动剂，旨在通过减少或消除肝脏脂肪(脂肪变性)以及减少肝脏炎症、肝细胞膨胀(肝细胞死亡)和可导致肝硬化的肝纤维化来治疗NASH。

目前该药物正在进行四项Ⅲ期临床试验，以证明治疗NASH的安全性和有效性，包括MAESTRO-NASH、MAESTRO-NAFLD-1、MAESTRO-NAFLD-OLE、MAESTRO-NASH-OUTCOMES。

Resmetirom 药物的作用机制（图源：Madrigal公司官网）

其中，MAESTRO-NASH是Resmetirom在肝活检确诊NASH患者中的关键Ⅲ期安全性和有效性研究。该研究于2019年2月启动，该试验在NASH患者中评估了80mg和100mg剂量的THR-β激动剂Resmetirom以及安慰剂的疗效。

在这项对950多名患者进行的Ⅲ期临床研究中，与安慰剂相比，Resmetirom每日口服剂量分别为80毫克和100毫克，达到了两个主要终点，且安全且耐受性良好。

表1. 双主要终点(52周)-主要分析（图源：Madrigal公司官网）

表2. 双主要终点(52周)-共识阅读支持性分析（图源：Madrigal公司官网）

从NASH缓解终点来看，Resmetirom药物作用明显优于安慰剂组，也优于其Ⅱ期临床数据。而肝纤维化终点数据表现出人意料——明显优于安慰剂组。

分析众多NASH药物的临床表现可以发现，THR-β是为数不多对NASH及肝纤维化的缓解上均有效的靶点，其中对NASH缓解的作用更为显著。然而在实际参与临床试验时，不少患者也会有生活方式的改善，因此通常会有一部分安慰剂组的患者也表现出NASH和肝纤维化的缓解。

诚益生物CEO周敬业博士分享了他们对多个NASH临床试验的统计结果，安慰剂组的肝纤维化改善率平均在20%左右，机制及药物本身的作用强弱和相应临床试验设计都会很大程度上影响试验效果。

令人意外的是，在Madrigal公司Resmetirom药物的Ⅲ期临床中，肝纤维化安慰剂组改善仅有12%-14%，药物组明显优于安慰剂组。在临床设计中，Madrigal做对了什么？

有专家曾分析，除了学界和工业界对NASH疾病的致病机制、疾病亚型分类、患者异质性等的理解还有很多不足外，绝大多数NASH临床试验的受试者招募采用“非精准化”方案也是失败的重要因素。

周敬业博士告诉动脉新医药，Madrigal公司在Ⅲ期临床时调整了肝纤维化重度患者的比例。Madrigal公司在Ⅱ期临床时招募的患者更多处于肝纤维化F1和F2期，而在临床Ⅲ期时，Madrigal公司招募的患者大多处于肝纤维化F3期，在这些重度患者中安慰剂作用就相对弱了很多。

另一方面，Madrigal公司所设计的临床试验在非侵入性检测策略上也有很高的参考价值。在2022年6月25日公布的MAESTRO-NAFLD-1安全研究的双盲结果显示，Resmetirom药物安全性和耐受性良好，通过FibroScan 和MRE提供的影像信息可以看到肝脂肪、肝纤维化、肝酶以及多种致动脉粥样硬化脂质减少。“Madrigal公司肝穿和影像学检测都达到了临床终点，对行业和FDA审评标准来说都是很大的利好。”君圣泰某高管表示。

当然，还有更尖锐的问题尚未解决：Madrigal公司即使是在临床设计上做了优化，但仍有70%以上患者在主要终点上没有明显改善，药效还有很大的提升空间。

“THR-β和GLP-1这两个机制在NASH缓解上都有不错的作用。而对纤维化程度更重度的患者，则需要在更短的时间内阻止患者进展到肝硬化。”周敬业博士说，当单一靶点的药物难以解决所有问题时，寻找互补机制就很重要，组合疗法将成为更优选择，诚益生物已在这一方向展开探索。

再次分析最初试水NASH的公司的临床试验后，或许能窥见新的机会。周敬业博士强调，目前的NASH动物模型向NASH临床的转化尚存在许多挑战。业界如果能研发出对临床转化有更好指导意义的NASH疾病动物模型，临床的成功率将会显著提升。