纵观全球的生物技术领域，基因治疗或许是国内外差距最小的细分赛道。
关于基因治疗，其起点最早可以追溯到1963年，诺贝尔生理学或医学奖获得者 Joshua Lederberg提出的“基因交换和基因优化”概念。在随后的几十年里，基因治疗产业进入了近乎狂热的发展阶段，但也因出现受试者死亡一度跌入低谷。直到2012年，诺贝尔奖得主 Jennifer Doudna 、 Emmanuelle Charpentier 发明了CRISPR/Cas9 基因编辑技术，这一行业才再度繁荣。
美国基因治疗的收获之年当属2017年，这一年里FDA总计批准了三款基因疗法产品，即两款CAR-T治疗产品，以及 Spark Therapeutics针对先天性黑蒙的产品Luxturna。
国内的基因治疗行业则在2018年迎来发展元年。根据动脉橙数据显示，这一年全球共有超过17家基因治疗企业获得融资，其中2家中国企业共累计融资近2亿美元，IDG、礼来亚洲等领先的投资机构开始在国内布局。
经过几年的发展，国内基因治疗行业开始走向繁荣，多家企业获得大额融资，不仅走出了武汉纽福斯生物，杭州嘉因生物，至善唯新，博雅辑因，瑞风生物，辉大基因，正序生物，锐正基因等代表企业，和元生物、金斯瑞、宜明细胞、派真生物等CDMO企业也有较好的发展，或上市，或单轮融资便超过亿元人民币。
从某种程度上讲，基因治疗也将是中国实现弯道超车，缩小与国外医疗水平差距的新机会。
无论是诺华还是蓝鸟生物，国外诸多基因治疗的发展与科研成果的突破密不可分，Jennifer Doudna、Emmanuelle Charpentier、Geroge Church 、张锋、刘如谦等技术大牛也均成立了不少公司，探索基因编辑技术在医学领域等转化应用。
作为与国际接轨最为紧密的研究领域，国内的科研人员们是否也是如此呢？橙果局筛选了6个从事基因治疗相关研究的国家重点实验室，希望通过分析他们的研究领域，来一窥学术界对基因治疗的研究与探索。
基因治疗产业的从业者们习惯将病毒载体的生产视为产业上游，基因编辑、基因增补等治疗等制药企业视为中游，各类罕见病/遗传病患者则被视为下游。
而在本文中，结合基因治疗相关研究和行业特点，我们针对基因治疗研究对上下游做了重新划分：将基因位点功能性研究、疾病致病机制、基因编辑技术研究视为上游；疾病的治疗基础和临床研究、载体和递送方式研究视为中游；将工艺放大、纯化、质量控制等工艺放大研究视为下游。
基于以上，我们对研究人员的研究方向进行了上下游分类，发现了产业界与科研界在关注点上存在一定差异。
相比产业界密切关注工艺放大问题，科研领域更多的关注点在于对疾病机理、基因功能认知等基础研究环节。大部分研究人员关注上游研究领域，这些研究大部分围绕疾病、免疫系统和基因功能展开，其中基因组功能分析、细胞微环境和疾病发病机制的研究热度位居前三。
在云计算、二代测序技术、CRISPR基因编辑技术的加持下，人们已经能够相对熟练对进行基因的“存、读、写”。但在基因技术发展的漫漫征途中，还有一个障碍仍未跨越，当前已知为蛋白质编码的基因仅占人类基因组的1.1%。即便人类基因组计划已初步完成20年，但人们对基因功能知之甚少。
这一认知的缺陷直接阻碍了遗传疾病诊疗方案的研发。在与基因相关的遗传病中，一部分由多个位点作用，即多基因遗传病；还有一部分由单一位点作用，即单基因遗传病。由于对基因功能探知有限，大部分基因治疗都围绕致病机制较为明确的疾病展开，包括单基因遗传病和恶性肿瘤。因此，在基因治疗产业中，大多数企业针对的适应症都雷同。
大部分单基因遗传病为罕见病，已知的疾病种类超过7000种，患病群体超过3.5亿人。超过90%单基因罕见病缺乏有效单治疗手段。而导致这种情况的原因，一部分是市场导向，另外一部分则是对基因功能认知的缺陷。聚焦基因功能认知的基础研究，不仅仅是对基因治疗产业的助力，更是为了给疾病诊断、药物研发在内的整个生物技术领域带来突破。
无论真和细胞还是原核细胞，其基因中均有能进行转录的蛋白质编码和不能进行转录的蛋白质编码，它们分别被命名为编码区和非编码区。过往，编码区一直是科研领域关注的重点。非编码区不能转录mRNA，但能够控制遗传信息的表达。且随着近年来人们对非编码RNA的编码基因研究有了长足进展，已知非编码RNA编码的基因数目及种类大大增加，非编码区RNA的研究价值也被研究人员重新审视。
生态学中的微环境通常是指区域环境中，圈层细微变化而产生的环境差异形成的小环境。在细胞场景下，微环境指参与构成细胞生存的微环境，通常是细胞间质及其中的体液成分。
传统医学认为致病因子是导致细胞结构和功能异常，最终导致疾病发生的根本原因。因此，消除异常因子、调控异常细胞是疾病治疗的基本手段，如外科手术、放化疗等。
然而，并不是所有疾病在消除异常因子后就能够实现治愈。如某些肿瘤患者在进行外科切除之后仍然会复发，以及某些疾病的复发。医学界开始重新审视致病因子这一理论。
1917年，细胞微环境理论被首次提出，该理论认为微环境的稳定是保持细胞正常增殖、分化、代谢和功能活动的重要条件，细胞微环境异常才是发生疾病的根本原因。基于这一理论，细胞微环境异常是致使致病因子诱发疾病的根本原因，复原细胞微环境、消除致病因子、调控疾病细胞的功能才是防治疾病的最有效方案。
于是，针对细胞微环境的研究也成为了继致病基因之后的，针对疾病发病机制的又一研究热点。尤其是恶性肿瘤等难治且复发率高的疾病领域。本次统计的涉足细胞微环境研究的研究人员中，大部分都偏向肿瘤细胞微环境的研究。
当然，遗传、细胞微环境仅仅是疾病发生的一部分原因。疾病发生的基本机制可能包含神经机制、体液机制、细胞机制和分子机制四个方面。无论是药物治疗还是基因治疗，都需要建立在对疾病发病机制的认知之上。
这个过程是复杂的，且某些疾病的发病机制仍不明确。无论是药物治疗、基因治疗还是外科治疗，对疾病发病机制的明确都是开发临床解决方案的第一步。因此，对于难治性或未治疾病，疾病发病机制的研究永不落幕。
再看中游环节，无论是应用研究还是工具研究，科研领域的关注点都与产业界高度趋同。
从技术路径来看，我们可以将基因治疗分为基因增补和基因编辑两个技术路径。基因增补指利用递送载体，将外源基因导入病变细胞，其表达产物能修饰缺陷细胞的功能或加强原有功能；基因编辑则是精确修饰特定目标基因，从而破坏有害基因或修复变异基因。
目前已经获批的和在研的基因治疗产品主要是基因增补路径；而基因治疗路径的产品大多还在临床转化或早期研究阶段。
基因增补的核心是外源基因的导入，递送载体必不可少。常用的载体包括非病毒载体和病毒载体。无论是递送效率还是靶向性上，病毒载体都有更明显的优势。但目前对病毒载体实现生产流程全覆盖的主要为海外企业，国内代表性企业大多还仅仅在某个环节有所侧重。
不过，在科研领域大部分针对载体的研究为非病毒载体，如脂质体、纳米粒子等。这些载体除了用于基因增补，也有一部分是针对药物递送的研究。
在基因编辑方面，尽管目前中国在动植物基因编辑技术研发上居于世界前列。但这些研究大多是在技术的应用层面，真丢基因编辑工具机制、编辑工具优化方面的基础研究还比较薄弱。如曹晓凤院士曾言，原始核心技术的严重缺位、底层技术被西方国家垄断是目前产业安全面临的严重挑战。
前文提到，基因功能和疾病发病机制认知的缺陷是制约临床解决方案研发的重要因素。在已经取得基本突破的疾病领域，中游环节的研究大多围绕疾病诊疗展开。这些疾病多以恶性肿瘤和单基因遗传病为主。其中，绝大多数肿瘤治疗的研究以非实体瘤为主。
由于血液系统的特殊性，血液肿瘤、血友病、地中海贫血等血液疾病一直受到基因治疗产业的关注。除了最先兴起的CAR-T疗法外，造血干细胞技术也受到热捧。其中血液学国家重点实验室的大部分研究都围绕造血干细胞展开。
而在CAR-T疗法研究中，不同于产业界对实体瘤治疗的探索，科研界的关注更多是在通用型疗法的研究上。
类似的还有iPSC干细胞治疗。iPSC细胞是通过对成熟体细胞“重新编程”培育出的干细胞，拥有与胚胎干细胞相似的分化潜力，能够分化成多种组织和器官。同时，与胚胎干细胞相比，iPSC细胞获得方法相对简单，且避开了一些伦理问题，因此有巨大的医疗价值。在本次覆盖到的研究人员中，针对iPSC的研究主要针对造血干细胞分化和动物细胞模型展开。
系统性的看，基因治疗不仅仅是国内外差距最小的细分领域，同样也可能是科研成果转化最前列的研究领域之一。上游环节攻关基础研究，中游环节则与产业同行。或许我们期待的“加速”与“超车”，将在这一领域实现。
但值得一提的是，在某些细分方向的关注点上，产业与科研领域也存在不小的差距。如产业当前面临的病毒载体生产、细胞制品工艺放大和成本控制、审批监管等问题，研究领域关注的、或者能干预的较少。因此，除了科研层面的突破与转化外，“超车”的实现还需要产业界的共同努力。
附录一、部分成果转化转化企业案例
1、魏文胜教授-博雅辑因
博雅辑因成立于2015年，由北京大学魏文胜教授参与创立。公司总部位于北京，办公地点分布于广州、上海和美国剑桥，致力于通过国际前沿的基因组编辑技术，为多种遗传疾病和癌症加速药物研究以及开发创新疗法。博雅辑因已经建立了拥有自主知识产权的针对造血干细胞和T细胞的体外细胞基因编辑治疗平台，基于RNA单碱基编辑技术的体内基因治疗平台和致力于靶向药物研发的高通量基因组编辑筛选平台。
目前博雅辑因已累计融资远超10亿元人民币，公司产品管线覆盖体内疗法、体外疗法和靶向药物研发，其中造血干细胞治疗产品已经进入I期临床试验，是该赛道研发进度最快的企业之一。
图片来自博雅辑因官网
2、李宗海教授-科济生物
科济生物由为上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所教授李宗海参与创立，于2021年于港交所上市，主要专注于治疗血液瘤和实体瘤的创新CAR-T 细胞疗法。
自2014年开始运营以来，公司已内部开发多项新技术以及拥有全球权益的产品管线，以解决CAR-T 细胞疗法面临的重大挑战。其产品管线包括升级版的全人源靶向BCMA CAR-T，全球唯一获得IND临床试验许可的全球潜在同类首创Claudin18.2 CAR-T, 以及全球潜在同类首创的GPC3 CAR-T。
对于CAR-T细胞疗法，公司已经在中国、美国、加拿大获得一共8个IND批件，拥有包括第四代CAR-T技术在内的五十多项国内外专利技术，自主构建了研发肿瘤靶向抗体的的全人抗体库与人源化抗体技术平台，自主研发了能够覆盖大部分实体瘤及血液肿瘤的高效特异性CAR-T等候选产品。
图片来自科济生物官网
3、张建民教授-国典医药
国典医药由中国医学科学院/北京协和医学院张建民教授和多位干细胞学专家和神经生物学专家共同创立的。公司致力于解决目前神经性疾病药物开发的关键技术障碍，全力打造全球最大的神经系统疾病患者的iPS细胞库和类脑疾病模型库，建立国际领先的神经系统创新药物筛选和药效评价体系。目前公司在iPS细胞制备及其定向分化、类器官、外泌体等技术领域处于国际领先水平。除了为近200家国内外药物研发企业和科研机构提供了服务外。公司利用临床级干细胞及其衍生物制备的专利技术，正在开展脑卒中、脊髓损伤等重大疾病的干细胞及其衍生物临床研究。
4、贾怡昌教授-神济昌华
神济昌华是清华大学科技成果转化企业，重点布局渐冻症等神经系统疾病。公司创始团队均来自清华大学，首席科学家贾怡昌教授在ALS领域默默深耕近十年，已取得ALS新靶点的重大突破。
神济昌华致力于以基因治疗技术为手段，包括AAV介导的基因编辑、表达和以小核酸药物为核心实现对目标基因的干预，主要聚焦肌萎缩侧索硬化症（ALS）、脑卒中（Stoke）、帕金森病（PD）、阿尔兹海默症（AD）等神经系统疾病，尤其是神经退行性疾病，期望最终能够为人类解决这些重大的医疗健康难题。2022年1月，神济昌华完成千万级种子轮融资，为北京生命科学园创新投资基金独家投资。
5、马丽佳博士-云谷智药
云谷智药由西湖大学生命科学学院研究员马丽佳博士创立，致力于将人工智能技术赋能基因编辑治疗方法研发。以技术创新为原始驱动力、提升基因编辑疗法的成药效率与能力、打造AI在CRISPR药物研发全流程中的工作范式，探索基因编辑治疗领域的无人区。围绕基因编辑治疗，西湖云谷正开展以高通量Biotech数据产出与深度学习模型建立相迭代的前沿技术开发，并搭建原创技术驱动的基因编辑疗法开发平台AIdit，致力走通人工智能技术在基因治疗领域落地的全流程。
附录二、研究人员名单
渝公网安备 50011202502165号
