专访北京大学第六医院司天梅：研究客观生物标记，探索抑郁症精准诊疗路径

据世界卫生组织（WHO）统计，抑郁症已成为全球常见精神障碍。全球有超过3.5亿人罹患抑郁症，近十年来患者增速约为18%。

在中国，抑郁症患者超过9500万，也就是说，在每15个人中，就有1位抑郁症患者。抑郁症的高发病率、高致残率以及高漏诊率的特点，引发了众多精神病学家、临床医生及全社会的关注。

然而，目前抑郁症主要依靠现象学诊断，需要医生对患者开展仔细地精神检查发现其精神症状，捋清症状后再按照诊断标准去进行诊断。这意味着，现阶段抑郁症的识别率和诊断率仍待提升。

此外，抑郁症的治疗多以药物为主。但现有药物治疗起效慢，大约一到两周才开始起效，而不良反应却可能在用药初期产生，这在一定程度上“劝退”了部分患者，使其对药物的依从性降低。

曾有研究表明，首次发作的抑郁症患者在未来五年复发的几率高达50%，若是二次发作，在未来五年复发的风险则高达70%，高复发率的其中一个原因就是患者没有进行全程的药物治疗。

因此，优化抑郁症诊疗手段，提高诊断的精确性和治疗的有效率是当下亟待解决的问题。北京大学第六医院副院长司天梅及其团队从临床出发，寻找抑郁症患者特殊的生物学标记，为抑郁症精准诊疗提供路径。

寻找客观的指标来诊断精神疾病是精神学领域研究的大趋势。

司天梅团队率先在临床上收集抑郁症患者症状、认知、影像学及血液学的特征，然后对患者的数据和临床症状进行分析，寻找有助于预测临床反应的客观生物学标记。

基于基础和临床特征，司天梅团队在抑郁症诊疗生物标记物研究上取得了四个重要成果。

其一是证实可用于抑郁症客观诊断的生物学标记。

通过一系列的影像学观察，司天梅团队发现抑郁症患者存在额叶、颞叶、顶叶、枕叶内多个脑区局部的活动改变，患者眼额、海马旁回、梭状回、枕叶区域的VMHC（体素-镜像同伦连接）减小，提示患者大脑半球双侧功能的同步性下降。

此外，不同低频段患者腹内侧前额叶、额下回、后扣袋回区域的ALFF（低频振幅）水平不同，表明其脑区功能改变具有频段依赖性。

如通过磁共振扫描度量抑郁症患者大脑的动态作用模式，绘制其脑网络图谱，就可以发现其脑区影像的特异性进而提高抑郁症患者的正确检出率。

这一发现可以帮助精神科医生摆脱仅依赖“现象学诊断”的尴尬境地，为后续的精准治疗铺平道路。司天梅向橙果局谈道，脑网络图谱研究结果正在进一步的验证中，未来将辐射到更多医院和多年龄段患者。

其二是探明可用于抑郁症个性化治疗的客观生物学标记。

基于对临床样本的前瞻性研究观察，司天梅团队骨干发现TPH2基因多态性参与调节艾司西酞普兰抗抑郁疗效——携带TPH2 rs4570625基因型的患者在接受艾司西酞普兰治疗抑郁症时，改善效果更加显著。

这项成果似乎推进了抑郁症个性化治疗目标：未来可根据基因多态性提示，帮助选择对患者治疗效果更好的药物。

其三是发现多巴胺通路是治疗抑郁症的有效靶点。

近年来，越来越多研究表明快感缺失是抑郁症的核心特征，司天梅团队首次将评估抑郁症快感缺失的量表引进中国，并进一步优化和完善，针对临床快感缺失进行有效识别和筛查。

此外，其团队骨干在动物模型中也评估了快感缺失的行为表现，观察到动物大脑的多巴胺奖赏通路脑区发生了明显变化。于是，她（他）们提出多巴胺奖赏通路可能是治疗抑郁症的新有效靶点。

这一成果为了解抑郁症病理机制，以及从快感缺失视角进行药物研发探寻到新的路径。

其四是阐明CRHR1–nectin3–calbindin–IMPase信号通路参与早年应激负性效应的机制。

许多临床研究都表明，早年经受负性社会心理应激的个体，长大后罹患精神障碍的风险增高。

司天梅团队借助早年应激的动物模型，研究模型动物在不同成长阶段的行为和大脑变化，发现早年应激特异性破坏了小鼠脑结构及功能。他（她）们首次发现CRHR1-nectin3-calbindin-IMPase信号通路异常是致使应激反应异常的重要原因之一。

司天梅进一步指出，“CRHR1-nectin3-calbindin-IMPase信号通路上的每一个环节都可作为新药研发的潜在靶点，通过调节通路上蛋白质的功能可以起到预防和治疗精神疾病的作用”。

据悉，司天梅团队首次报道CRHR1拮抗剂可逆转早年应激负性效应这一发现时，就引起了海内外诸多精神学领域专家的关注和评议。

1990年司天梅大学毕业，进入医院精神科，成为一名精神科住院医生。当时的精神科，工作环境和治疗技术还比较落后。

到 2000年左右，正值各类精神药物井喷上市，药物研发相关的临床试验需求逐渐扩大，精神科的诊疗实践和研究有了快速发展。用司天梅的话说，个人成长是跟时代发展相呼应的。

数十年如白驹过隙，如今的精神科愈发受到重视。诊疗需求的增加、工作环境的整洁以及全社会的支持理解，成为精神科飞速发展的必备条件。但就目前来看，抑郁症的诊疗依然存在诸多困境需要破解。

根据《柳叶刀·精神病学》发布的调查显示，目前国内抑郁症患者就诊率仅9.5%，治疗率仅6.8%，这意味着绝大多数抑郁症患者并没有得到治疗，其中的原因是什么呢？

从服务供给端来看，总体精神卫生医疗资源不足。目前中国每10万人中，专业精神科护士及医师分别为5.13名及2.13名。此外，中国精神科医护资源分布不均，多集中在较发达城市。因而加强精神卫生服务建设尤为重要。

再看患者需求端，精神卫生知识的普及以及大众对疾病诊疗的认知也亟待提升。调研数据显示，82%的抑郁症患者首次就诊于综合医院，而综合医院内科医师对心境障碍患者的平均识别率仅为15.9%。患者对自身病情认知不足，以及一定程度的病耻感，是导致其低就诊率及治疗率的另一主要原因。

综上，提高精神卫生服务，加大对精神卫生相关知识的普及是改善精神科诊疗状况的有效举措。

在这方面，司天梅团队也奉献了心力：创办了抑郁症专属科普公众号——“心晴指引”，希望从专业医生的视角给大众提供抑郁症相关的科普知识。

团队医生根据积累的临床经验，就大众最关心的问题给予专业解答，并整理成文发布到公众号上。一来，专业知识的科普可以触达更多受众，提高大众对精神疾病的认识；二来，公众号上涵盖精神状况自助查询和干预方式等内容，可以让大众了解自己的情绪状态，找到缓解压力的方法，提升心理健康水平。

“心情指引”已运营四年，每周都会发布一篇原创的科普文章。“虽然维持运营很辛苦，但是于大众对精神疾病的重视和认知非常有意义”，司天梅说道，“每个人都不能忽视情绪带来的问题，我们要做的是了解情绪变化的原因，去积极接受、调整和管理情绪”。

与此同时，司天梅团队还为专业医护人员开设了每月一期的抑郁专病大讲堂。让医护团队能够持续了解抑郁症基础研究和标准化诊疗的国内外进展，加强交流学习，以提升专业技能从而更好地服务患者。

在采访中，司天梅多次提到：科研不是目的，目的是把研究结果用来提升临床诊疗效果。以终为始，从提升临床诊疗效果出发，司天梅团队不仅寻到了抑郁症诊疗的生物学标记，在科研之外还做了很多很多……