提供支持经过多年高速发展后，小分子药物研发似乎迎来了瓶颈期，越来越多的企业将目光转向大分子药物的研发。
“有人以目前全世界销售额最高的10个药中，7个是大分子来说明小分子药物研发正在走下坡路。”泰飞尔创始人于崇曦博士告诉动脉网，“其实全世界处方量最高的10个药全是小分子药，即小分子药依然是治疗用药主角。衡量药物优劣的真正标准在于疗效和安全，而不是分子大小。与大分子药物相比，小分子药物具有更强的渗透性，更容易到达靶点，可以治疗绝大多数疾病，且制造成本低，质量更可控，可以口服和外用，顺应性通常显著优于大分子。”
事实也确实如此。市场上一共有3000多种小分子药物，大分子药物只有100多种。并且，由于大分子药物存在难以穿透组织到达靶点产生疗效、只能注射给药、制造成本高、质量难以控制等痛点，处方量排名前30的药物中，几乎都是小分子药物。此外，FDA近五年批准的新药中，小分子药物的占比依然超过70%。也就是说，小分子药物仍是创新药市场的主力军。
但无法回避的一个事实是，小分子创新药物研发也面临着多重挑战。首先，已有的小分子药物种类丰富，适应症覆盖糖尿病、高血压等几乎所有的大病种，并已经过长期市场考验；其次，专利保护期届满后的药物价格竞争激烈。
这种情况下，新开发的小分子药物即使与上市专利过期的药物具有相同的疗效和安全性，也很难获得市场成功。原因有二：第一，以专利过期药的价格销售新药几乎不可能收回新药研发成本，第二，临床研究时间有限，无法排除存在在此期间未显示出来的潜在副作用。近年新上市的小分子药物多是面向小众市场的孤儿药，很重要的一个原因是孤儿药没有已上市药物的竞争，监管部门批准和市场接受的门槛都相对较低。但孤儿药也有其市场困境：如果要收回研发成本，往往需要很高的售价，像中国这样的发展中国家，通常很难形成孤儿药市场。
以上原因的存在，使得业界普遍认为具有良好市场前景的小分子新药开发困难，也使得相当多的药企将目光聚焦在大分子药物研发上。
对于创新药，业内通常的理解是指是从机理开始研发，具有自主专利权和完整充分的安全性、有效性数据作为上市依据，首次获准上市的药物。而且通常情况下，一款药物从确定靶点到最后审批上市通常需要十余年时间。基于这样的共识，一提起新药研发，业内人士马上就会联想到找寻新活性分子的困难、巨额的资金投入、漫长回报周期和能否上市的高度不确定性。而且创新药仅有新是不够的，需要更好。
创新始于发现问题，终于问题解决。
多年以前，于崇曦博士就注意到，相当数量的小分子药物其实并未达到其本该取得的疗效。因为这些药物其实“难以有效达到目标组织”，而到达目标组织率越低，药效越差。由此于崇曦博士推测，如果能将药物或其前药高效送达目标组织，药效应有显著提高。用药量可以减少，从而降低甚至消除副作用。
经过多年的潜心钻研，于博士找到了这一“瓶颈问题”的突破口，自主研发成功创建了高穿透药物创新平台。依托该平台，研制成功的新药不但能更多、更快、更高效地进入体内继而到达患处，从而使药效取得显著的、甚至是意想不到的改善。同时，该类药物的穿透力通常高至可以透皮给药，口服所致副作用因此得以避免。另外，当使用平台技术研制的新药改构基础为已上市药物时，由于它们的副作用已知，新药的安全性可以得到较为准确的预期，临床期间未被发现的潜在副作用所带来的用药风险基本可以排除。
通常药物口服和注射给药后通过血液循环使药物抵达病灶，而大多数药物穿过组织速度非常慢，很难穿过皮肤、血脑屏障、前列腺包膜、软骨组织等生物屏障，药物分子大部分停留在血液内，到达靶点相对困难，致使疗效受限。同时，为保证靶点处药物浓度，需要提高血药浓度，因此对肝脏、肾脏造成负担，进而产生较大的副作用。此外，当药物安全窗较窄时，同一药物在代谢能力不同的患者上疗效和副作用的差异会很大。
目前，泰飞尔依托该平台已开发出3个临床阶段药物，8个临床前药物。针对骨关节炎（OA）的管线X0002 II期临床效果明显好于已有临床药物，目前在美国和中国均已进入临床Ⅲ期研究，进展顺利。
众所周知，药物研发的成败关键环节在于发明和设计药物分子，至于高度规范化的开发过程，可以由合同外包服务公司CRO完成。为此，泰飞尔将工作重心放在药物设计上，迄今已从无到有，创建并完善得到了一个技术高度领先的高穿透新药研发平台。
透皮给药系统是指利用药剂学、物理学和化学方法，促使药物以恒定速率（或接近恒定速率）透过皮肤表面进入循环系统，产生全身或局部治疗作用的新剂型。从技术原理上看，透皮给药有着无创伤性、无首过效应、患者顺应性好等独特优势，可以有效作用于靶点，保证疗效，减少不良反应。
但皮肤是非常“坚固”的生物屏障，绝大多数药物无法直接穿透皮肤进入体内，因此很难获得与其他制剂相同的生物利用率。也正是这个原因，几乎所有小分子药物都无法以这种方式给药，成功上市的透皮给药制剂寥若晨星。
于崇曦博士拥有20余年全球药物开发和药物开发经验，和迄今超过15年的高穿透药物研发经验。目前，泰飞尔通过对已有小分子药物的结构改造，在解决高效送达药物的同时，突破性地解决了透皮给药面临的生物屏障难题。所开发的高渗透给药平台，在活性分子上链接高穿透性转运单元，使药物具备自主穿透能力，能够迅速渗透皮肤、软骨、血脑等生物屏障，治疗骨关节炎、中风等传统口服、注射药物难以治疗的疾病，也使前列腺素等递送困难药物的给药变得容易。
同时，该技术平台能够显著减少药物的全身系统性暴露，实质性改善疗效，药物达到了理想的缓释效果，靶组织药物浓度24小时内均保持基本稳定，避开了胃肠道和肝脏的刺激和负担，剂量降低，减低血药浓度从而降低副作用。
相比现有药物，基于高渗透给药平台开发的药物可以实现1000倍以上的穿透效率，使得小分子药物，包括已有的小分子药物的药效得到充分发挥，另辟蹊径突破了小分子药物的研发瓶颈。
值得注意的是，治疗主要疾病的市售小分子药物一般都有几种或几十种，开发出具有临床意义的产品非常困难。但是，一旦开发成功，市场价值巨大。泰飞尔围绕骨骼肌肉系统、心脑血管系统、免疫系统、代谢系统、精神神经系统等多个市场中容量巨大的细分领域进行了布局，共有10条管线，包括两个临床阶段的新药。
泰飞尔药物管线布局
泰飞尔主要候选药物X0002针对骨关节炎。这一细分疾病领域有着广阔的市场前景和尚未得到满足的巨大临床需求。
由于软骨组织几乎没有血管分布，传统药物无法有效到达病灶，骨关节炎一直是药物研发领域难以逾越的高峰，至今没有可以长期使用的控制骨关节炎疼痛的药物，更没有治疗骨关节炎的药物。目前使用最多的非甾体类抗炎药只能短期内缓解轻度和中度患者的部分疼痛，而且仅对一部分患者有效。而且该类药物长期使用会引起胃肠道出血、穿孔等不良反应，增加心血管疾病的发病风险。
同时，骨关节炎治疗有着庞大的市场空间。2003年，COX-2抑制剂（西乐葆、万络和伐他汀）的总销售收入已超过90亿美元。虽然后来发现这些COX-2抑制剂会增加心血管疾病的患病几率，其使用受到限制，但该限制并没有影响到骨关节炎治疗市场需求的持续增长。预计该市场年复合增长率将达8.1%，至2025年，需求预计将达到103亿美元。
为此，骨关节炎治疗市场急需一款能够长效缓解疼痛，延缓疾病进展，改善或恢复关节功能的创新药物。
X0002是一款可穿透皮肤和软骨的喷雾制剂，用于骨关节炎的止痛和消除症状。2020年7月，该药物获得FDA“Fast track”资格认定。中国和美国已完成的临床研究显示，X0002的疗效显著优于已经临床使用的一线药物。
Ⅱ期临床研究结果显示，X0002不仅能有效改善患者的疼痛，还能改善僵硬和日常活动的不便，停药1周后疼痛没有复发，在具有良好安全性的同时，还增加了关节间隙距离，即，具有治疗骨关节炎的潜力，并有望成为可以长期使用且安全有效的骨关节炎治疗药物。
目前X0002正在美国和中国分别进行临床Ⅲ期研究，预计于2023年底申请上市。
其中，中国临床Ⅲ期以辉瑞口服药——西乐葆作为阳性对照药的随机双盲研究。西乐葆上市第一年就超过20亿美元销售额，且该记录保持了近20年。X0002的美国Ⅲ期临床设计成22周双盲研究加30周开放研究，目前已有患者进入开放研究阶段。 X0002的II期临床结果显示，患者的疼痛指数得到显著改善，用药后期疼痛程度轻微到不影响工作和生活，更值得关注的是患者的关节的症状和状态同步的改善，显示出X0002优越的疗效。另外，至今没有发现与药物相关的不良反应，连外用药常见的皮肤刺激也很罕见，并且非常轻微。
于崇曦博士分享了一个有趣的回忆：有位患者参加完第一阶段临床研究后，说不想参加下一个阶段的临床研究，因为骨关节炎基本不痛了，可以自由行动甚至爬山，患者要同亲朋一起去没有电力、没有手机信号的山区过整个夏天，不再参与研究。医生告诉她没有完成整个治疗过程，关节痛可能会很快复发。但她说自己已经74岁了，不知道还有几个夏天。因为关节炎已经多年不能出门，度假地地处偏远高山地区，单独去安全没有保证。现在恢复了爬山能力，不想失去这次同众多朋友在山区度过整个夏天的机会。
于崇曦博士说，每当想到这件事，虽然多少会为她没有完成整个临床试验而略感遗憾，但更多的是为患者能再度享受美好人生的由衷欣慰。
“依托高穿透力创新药研发平台，以及基于理论分析、动物实验和临床试验的数据，我们有公司在研药物比市面上的药物效果更佳的把握，这是我们在竞争激烈的欧美和中国创新药市场上持续深耕的底气。”于崇曦博士谈到。
除X0002外，公司正在开发的TF0023是新型的抗血栓药物，能够到达因血栓而没有血液循环的心肌和大脑梗塞部位，使得梗塞组织恢复功能。TF0023已在美国启动Ⅱ期临床试验。
泰飞尔的COVID-19药物针对重症至危重症患者，已进入美国和欧洲的临床Ⅱ期。对于COVID-19等急性病毒感染，一旦症状出现，抗病毒药和中和抗体通常已经来不及使用。而且使用抗病毒药、中和抗体药物或接种抗病毒疫苗都有可能诱发病毒突变，无论对个体还是群体，都很难说这是一种好的治疗策略。从现有新冠治疗情况看，急性病毒感染的轻症通常不需要治疗，重症患者治疗的核心是防止人体自身免疫系统的过度反应。从机理上讲，干扰免疫系统反应链的顶端以抑制免疫系统的药物，有可能引发不良反应。
泰飞尔采取了和已有治疗策略完全不同的思路，病毒引发免疫系统的过度反应得到了有效抑制。本次临床研究对象是需要输氧辅助呼吸的住院病人，临床研究进展顺利。从目前临床结果看，病人接受治疗后的效果差别巨大，半数病人在1-2天内就可以停止输氧，撤掉呼吸机。但另一半病人停止输氧至少需要10天以上，部分病人甚至住院一个月后依然不能停止输氧。
也就是说，虽然是双盲随机研究，但以上临床效果，并结合动物模型研究对器官保护的优异结果，泰飞尔对在研治疗新冠肺炎药物的前景充满信心。该在研药物有望消除新冠肺炎后遗症，即所谓“长新冠”，并解决新冠变种问题。
此外，泰飞尔在研的TF0066抗抑郁症药物也已完成临床前研究，具备了申请临床试验的条件。其余品种涉及老年痴呆、肥胖、帕金森、抗癫痫等疾病的治疗，均处于临床前阶段，已完成部分CMC研究和部分动物实验。
“一个创新的产品，启动一个市场，引导一个产业”。未来，泰飞尔将继续聚焦临床未得到满足的需求，突破小分子药物局限性，加速全球研发中心布局，继续推进管线，以显著优于传统药物治疗效果的创新产品，开创一个完全创新的市场，形成完整产业链。
渝公网安备 50011202502165号
