全球多家药企争雄TSLP单抗研发赛道，中国创新药企研发进度处于国际先列

TSLP是一种上皮细胞因子，通过激活抗原呈递细胞在T细胞群的成熟中发挥重要作用。抑制TSLP信号通路是已经得到验证的作用机制，在过敏原、病毒和其它因素的刺激下，TSLP的释放处于炎症级联反应的顶端，而TSLP信号通路位于其它靶点的上游，如：IL-4、IL-5、IL-13、IL-7和IgE。

2021年12月，由安进与阿斯利康合作开发的全球首款TSLP单抗药物——人源化单克隆抗体Tezspire（tezepelumab）在美国获批上市，用于12岁及以上重症哮喘儿童和成人患者的附加维持治疗，这也是首个可持续显著降低广泛重症哮喘患者群体病情恶化的生物制剂。在此之后，国内布局该靶点较早的博奥信、康诺亚等创新生物技术企业也在该赛道上取得了一定成果，占据了较为前列的位置。

而在近日，一家总部位于马萨诸塞州、核心在研项目为靶向TSLP受体单抗药物的Biotech新锐Upstream Bio宣布完成2亿美元A轮融资，其投资方包括全球知名资本OrbiMed，Maruho Co, Ltd，Access Biotechnology等。此轮融资事件又再次让市场把目光聚集到TSLP赛道上。

TSLP信号通路驱动多个炎症级联反应
（图源：Upstream Bio官网）

据全球医药健康领域领先行业咨询及市场调研机构Evaluate Pharma发布消息显示，Tezspire在去年被评为2022年度最值得期待的全球TOP10上市新药之一，预计2026年销售额将达到20亿美元。巨大市场潜力的背后，反映着真实的临床治疗需求。就Tezspire目前的主要适应症——重度哮喘而言，全球目前大约有3亿多哮喘患者，中国20岁及以上哮喘患病人数约有4570万。然而，尽管目前有高剂量的标准哮喘控制药物，但是许多重度哮喘患者的病情仍未得到有效控制。另外，许多重度哮喘患者由于需要长期使用慢性口服皮质类固醇 (OCS)，从而引发了很多OCS相关的不良反应。临床迫切需要更安全且覆盖人群更广的重度哮喘治疗药物。

除了重度哮喘之外，TSLP单抗药物针对特应性皮炎（AD，Atopic Dermatitis）、食物过敏、过敏性鼻炎、Netherton综合征在内的多种过敏性炎症疾病也正在被广泛研究。由于其广阔的市场应用前景及作用机理，TSLP抗体药物被认为是有机会挑战赛诺菲/再生元重磅生物制剂Dupixent市场地位的产品。

Dupixent（度普利尤单抗，靶向IL-4R单抗药物）是美国目前第一款横跨皮肤科、变态反应科、呼吸科科室用药的生物制剂。自2017年3月首次获得FDA批准以来，Dupixent已经在包括美国、中国、日本、欧盟等约40个国家和地区上市。2021年，Dupixent创造了高达52.49亿欧元（约合55.78亿美元）的销售额。今年，赛诺菲更是为Dupixent设定了高达130亿欧元（约合145亿美元）的峰值年销售额目标。

截至目前，Dupixent已被批准的适应症包括哮喘、特应性皮炎（AD）、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP），嗜酸性食管炎（EoE），覆盖适应症与TSLP单抗药物当前研究方向类似，但作用机制不同。

Dupixent各适应症获批具体情况（动脉网根据公开信息制表）

值得一提的是，在治疗重度哮喘方面，TSLP单抗药物Tezspire是唯一一个没有表型（如过敏状态）或生物标志物限制（如嗜酸性粒细胞计数）的生物制剂。与Dupixent相比，Tezspire在哮喘治疗中的一大优势在于Tezspire能够帮助治疗嗜酸性粒细胞水平较低的患者，而Dupixent对嗜酸性粒细胞水平低的患者没有明显治疗作用。

基于TSLP单抗药物广阔的市场前景，国内外众多药企纷纷加入到对于TSLP靶点药物的研发中。诸如博奥信一类的中国创新药企在对于TSLP靶点药物的研究上处于国际先列。

全球TSLP抗体新药临床开发情况（动脉网根据公开信息制表）

Dupixent能够在商业上获取如此大的成功，其中一个很重要的原因在于成人、青少年、6-11岁儿童特应性皮炎患者的需求持续释放——自Dupixent上市后，该药在AD上的用药年龄范围不断拓展，其AD适用人群已经从一开始的成年中重度患者扩展到了6岁以上的儿童及青少年群体，是目前美国唯一被批准用于6岁及以上患者的生物药。特应性皮炎是Dupixent最主要的患者市场。

作为一种具有慢性、瘙痒、炎症等特点的常见皮肤病，特应性皮炎会严重影响患者生活质量。强烈的瘙痒症状可能会导致患者睡眠障碍，从而引起日间疲劳。同时，特应性皮炎还有可能与过敏性鼻炎、哮喘和食物过敏等其他特应性疾病同时存在。

根据弗若斯特沙利文数据，2019年中国及全球分別有1970万及1.9亿人患有AD，其中儿童及青少年患病率可达20%。预计到2030年，中国及全球分别将有8170万及7.5亿人患有AD，其中约30%为中重度患者。因此，如果在特应性皮炎适应症上取得成功，AD用药市场将成为TSLP单抗药物的另一大潜力市场。

此前，安进/阿斯利康曾经开展了TSLP单抗药物针对特应性皮炎的临床试验，该药物在临床IIa期展现出了针对AD患者的积极疗效及优良安全性。遗憾的是，在随后的临床IIb期此药物没有达到预设临床终点。但这并不意味着TSLP单抗药物在治疗AD上已经没有潜力可言，差异化的产品，有针对性的临床设计与新的用药方案，有机会进一步拓展TSLP单抗在这一领域的应用。

动脉网了解到，博奥信目前正在开展的BSI-045B临床研究——该TSLP单抗药物针对特应性皮炎的临床试验是当前国际相同类型的临床试验研究项目中最为靠前，同时也是当前国际上唯一展开TSLP单抗药物针对特应性皮炎的临床试验。据公开信息，博奥信BSI-045B项目于2021年10月在澳大利亚获批进入临床研究阶段。

“目前，由于治疗中重度特应性皮炎负担较高并且安全有效的疗法数量有限，因此特应性皮炎领域仍有极大的未满足医疗需求。“ 博奥信首席战略官叶信良博士告诉动脉网，“博奥信计划利用其业内领先全球生物药开发团队的优势，在BSI-045B的临床开发方面采取差异化的创新开发策略。首先，在此前Dupixent的三期临床试验中，约不到50%的AD患者症状得到有效缓解，这就意味着还有至少50%的患者对以TSLP为代表的新疗法仍有强烈需求；其次，我们正在与美国顶级的特应性皮炎领域的临床专家，乔治华盛顿大学医学与健康科学学院皮肤病学教授Jonathan Silverberg博士共同探索创新的TSLP联用方案，有机会给患者带来更大的获益；最后，基于BSI-045B临床前和临床一期的数据，我们期待BSI-045B在特应性皮炎这个适应症上能有所突破。”

博奥信BSI-045B项目临床前数据显示，与对标抗体相比，BSI-045B具有更高的体外生物活性（高出约150倍），结合亲和力比对标抗体高3倍。

除了在澳大利亚开展国际临床试验研究，BSI-045B/TQC2731项目在国内也正在开展治疗重度哮喘的II期临床试验——早在2017年，正大天晴就与博奥信签订合作开发协议，获得BSI-045B项目在大中华区的开发和商业化权利。

除博奥信之外，国内还有包括康诺亚(股票代码：02162.HK)也开展了TSLP抗体新药针对特应性皮炎的临床研究。此外，包括和铂医药/科伦博泰、荃信生物等在内的创新药企也纷纷开展了TSLP抗体新药的相关布局。

康诺亚自主研发的国内首款靶向TSLP创新性单抗药物CM326是国内首个进入临床研究阶段的TSLP靶点药物。2021年11月3日，康诺亚宣布，CM326临床试验申请获得药监局批准，用于治疗特应性皮炎。这是继哮喘后，CM326获批开展临床的第二项适应症。

同月，康诺亚对外披露CM326的I期临床试验结果，显示出良好的安全性和耐受性。目前，CM326已先后获得开展针对哮喘和中重度特应性皮炎适应症以及慢性鼻窦炎伴有鼻息肉的临床试验许可。2021年11月22日，康诺亚和石药共同宣布，就CM326在中重度哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）等呼吸系统疾病开发及商业化正式签订独家授权协议。

2022年2月21日，和铂医药（股票代码：02142.HK）与科伦博泰（科伦药业控股子公司）共同宣布，由双方共同开发的新一代抗TSLP全人源单克隆抗体HBM9378/SKB378针对中重度哮喘患者的临床试验申请获得国家药品监督管理局（NMPA）批准。对于HBM9378/SKB378，和铂医药与科伦博泰双方共同享有其全球权益。

2022年5月16日，根据CDE官网，江苏荃信生物自主研发的重组人源化抗TSLP单克隆抗体QX008N注射液获批临床（受理号：CXSL2200126/7），用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病。荃信生物表示，公司计划于近期开展针对两项适应症的临床1期试验。

总的来看，目前全球针对TSLP的抗体药物布局多集中在哮喘这一适应症上，关于TSLP抗体药物在特应性皮炎、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎等其他同样有潜力的适应症上布局还相对早期，TSLP靶点的潜力有待继续开发。

值得高兴的是，诸如博奥信一类的中国创新药企在全新靶点开发方面走在了国际先列，有望率先攻占TSLP在特应性皮炎这一全新适应症的全球市场。康诺亚在TSLP靶点开发方面的表现也是可圈可点，后续CM326在多项适应症的并行推进情况值得产业关注。

当提升全球市场竞争力已经成为中国医药产业下一步发展的重要抓手，将目光放在更加广阔的全球市场、做面向全球的创新，是未来优秀药企的必经之路。在国内同质化靶点研发“内卷”的今天，更多的本土生物药企或可像博奥信一类企业，在开发first-in-class药物的道路上行进地再勇敢一些。毕竟，高风险和高回报从来都是相生相伴。