【中康促年会】中国医学科学院张开泰：CTC检测是精准医疗上的一颗明珠

肿瘤的早期发现和诊断主要依靠影像学、组织学活检和血清标志物。但是这几个经典的方法都有各自的缺点。通过影像学发现肿瘤最大的缺点就是滞后性。影像学对肿瘤有明确的判断和发现时，大多是中晚期。目前使用的血清标志物，具有特异性不高，灵敏度差的问题，在早期判断中不能满足临床的需求。实体组织学活检是肿瘤确诊最重要的手段，是目前明确肿瘤的金标准。但是实体组织活检具有侵入性，而且对于早期肿瘤而言，也很难通过活检准确地获得肿瘤病灶组织。

CTC作为液体活检的主要手段， 在早期诊断、疗效评估、以及预后判断等方面可为临床提供非常有价值的信息。

首先，CTC检测具有及时性。恶性肿瘤一旦形成，癌细胞会源源不断地突破血管壁进入外周血循环。 而且，目前研究显示，CTC细胞的数量和性质与临床肿瘤疾病状态密切相关。其次，从外周血检查CTC，是一种非侵入性的无创检测方式，可反复多次，为动态观察疾病状态提供了方便。 

CTC检测在精准化治疗中最重要的作用，是帮助临床医生制定肿瘤个体化治疗方案。通常情况，影像学判断一个1公分左右的肺部结节是恶性还是良性，非常困难。如果通过CTC检测，则会给临床是否及时采取外科手术提供非常有价值的辅助信息。而对中晚期肿瘤的治疗，CTC检测的应用就更广泛了。可以根据CTC检测结果进行疗效评估，调整化疗药物的剂量和方案。所以，CTC检测可以给医生提供相当准确的临床信息，帮助实现肿瘤的精准医疗。

大部分肿瘤患者的死亡都是由于复发和转移引起的。而如何监测肿瘤的复发和转移，以及手术后的化疗方案的制定都会有难度。比如，早期肿瘤经过手术切除后，肿瘤组织虽然已经清除了，但是在局部和外周血往往有肿瘤细胞的微残留。如果检测外周血肿瘤细胞的数量和分子表型，可以在很大程度上及早地监测或预警肿瘤的复发和转移，为临床在形态学检查尚未发现之前，及时采取措施进行干预，从而阻断或延缓肿瘤的复发和转移。

CTC检测在临床应用中，遇到的挑战就是它的灵敏度、特异性和可重复性。其一是因为稀有。 每千万至亿个正常血细胞中，仅仅藏有一个左右的CTC。其二是其异质性。如同原发灶或转移灶一样，CTC也存在异质性，不同亚群，甚至单个CTC之间都在细胞和分子层面上显现出很大的差别。其三是其生物学特性的多变性。上皮—间充质转化在CTC表现得非常突出，尤其在接受化疗或放疗后。因此，不管采用其物理特性还是生物学特性进行CTC捕获，均会受到不同程度的挑战。如何提高CTC检测技术的特异性和灵敏度以及稳定性，是目前亟待解决和完善的重要课题。

其实，CTC检测技术发展的最大瓶颈不是在技术上，而是在我们对CTC的认识上。我们根本就不知道CTC有多少个亚群存在。这些亚群有些什么样的生物学特征，它会对人体带来什么样的危害。CTC从原发灶释放出来之后，90%左右都会被免疫细胞攻击而死掉，剩下10%左右循环与外周血中，并可能被我们检测出来。因此，对于有些肿瘤的复发转移，完全可以通过CTC检测来进行预测或预警。但是有一部分CTC，像干细胞一样处于静止状态，有可能检测不到，但当时机成熟的时候，又会死灰复燃。所以，我们在CTC的认识上，其实并不全面。CTC检测技术再先进，你也只能看到CTC群体的一个局部。这就是CTC的异质性，它和肿瘤的异质性是一样的，变化太快，医生制定的方案永远跟不上它的变化。

CTC到现在被发现已经有100多年了，真正能够捕获并分离出来并得到验证，也就是最近十年左右。认识到CTC存在异质性，更是两年多的时间。CTC不仅仅存在不同的亚群，而且它会根据外界的刺激不断变化。比如EMT（上皮间质转化），从上皮细胞变成一个间质细胞，甚至从间质细胞，又变成上皮细胞，不断转换，为其生存和进化提供方便。

如果我们要做到精准化医疗，首先我们就要了解我们的对手，在治疗方案上才可以跟进。导弹要攻打一个目标，雷达必须要锁定它。如果我们看不见对手，导弹就没法发射。所以，精准医疗的前提是要精准诊断，精准诊断的前提是要真正认识事物的本质，认识它的发展规律。所以，精准化医疗还是一个任重而道远的目标。